李晓燕, 刘晓晴. MPR在非小细胞肺癌新辅助免疫治疗临床研究中的价值[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2019, 11(12): 24-26.
作者单位：李晓燕1，刘晓晴2（1．首都医科大学附属北京天坛医院 肿瘤内科，北京 100070；2．解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科，北京 100071）
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【摘要】 非小细胞肺癌围术期治疗带来的生存获益已处于稳定水平，以生存为主要终点进行临床试验需要10年甚至更长时间才能完成。病理学显著缓解（major pathologic response，MPR）指新辅助化疗后残留存活肿瘤≤10%，其有可能作为生存期的替代终点纳入未来可切除非小细胞肺癌的临床试验中。但若以MPR为替代终点，是否能体现新辅助免疫治疗的生存获益仍无定论。本文将对MPR的应用、前景和局限性进行综述。
【关键词】 病理学显著缓解；非小细胞肺癌；新辅助免疫治疗；主要终点；替代终点
尽管近些年晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗取得了快速进展，但近10年来可切除NSCLC的总生存（overall survival，OS）几乎没有改善。早期NSCLC手术切除可以治愈部分患者，但仅少数患者术后5年仍无复发[1]。研究表明，大多数NSCLC复发是由于出现了远处转移[2]，因此需要尽早开始全身治疗以最大限度地根除所有微转移病灶。手术切除时原发肿瘤的病理变化为评估新辅助治疗对肿瘤的影响提供了可靠的方法，并提供了一个机会来确定哪些途径参与了肿瘤细胞的残留和复发，而残留肿瘤的存在与否可以量化评价病理缓解程度[3]。
因此，全身疗法对于提高治愈率非常重要，单独手术对比手术联合辅助或新辅助化疗的随机试验已为临床决策提供了依据，但相关临床试验大多以无病生存（disease free survival，DFS）为主要终点，结果需要等待较长时间，如以OS为主要终点需要10年甚至更长的时间才能完成，研究经费投入巨大。KEYNOTE-522研究在三阴型乳腺癌新辅助免疫治疗中设置病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）为主要终点，近期得出阳性结果，Keytruda因此获批用于三阴型乳腺癌的新辅助免疫治疗。而随着新辅助免疫治疗用于NSCLC的治疗，如何评价治疗效果成为大家关注的重点。由于免疫治疗的作用机制不同于常规化疗，组织病理学特征也有其独特表现，因此在NSCLC的新辅助免疫治疗中，病理学显著缓解（major pathological response，MPR）能否代替OS成为主要研究终点尚无定论，需要进一步探索。鉴于此，本文拟从MPR的定义、临床试验中的应用和局限性等方面进行综述。
1 理想临床终点指标的特点为了综合评价试验药物的风险和获益，通常一项临床研究需观察多个终点指标，如疗效、安全性和生活质量等。而一个理想的临床终点指标须满足以下特点[4]：①能够与患者OS相关联，且能预测患者OS；②观察到所有临床相关事件；③容易测量；④避免导致出现偏差的概率；⑤尽可能短的观察时间；⑥观察更多患者。
OS直接体现了患者的生存获益，并且可以被准确观测，一直被认为是衡量疗效的金标准，常被作为大型随机研究的首要指标[5]。然而，OS的观测需要较长时间，容易受后续治疗、其他状况和伴发疾病的影响，某些情况下并不适宜作为主要终点指标，尤其在近年来肺癌治疗手段越来越多、OS时间显著延长的背景下。因此，为了加快药物研发进程，使更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下认可OS的一些替代指标作为临床研究的主要指标，包括客观有效率（objective response rate，ORR）、无进展生存（progression free survival，PFS）等[5]。
2 病理学显著缓解作为临床研究终点的依据随着人们对健康查体的重视和肺癌高危人群筛查的开展，近年来早期可切除肺癌比率上升，术后规范化随访和有效治疗也使患者预后进一步改善。在化疗和分子靶向治疗时代，新辅助治疗临床研究终点包括pCR、DFS和OS。由于病理缓解具有提高研究效率和加快进度的优势，且多项研究显示新辅助化疗pCR可以预测生存，所以pCR（即0%活肿瘤）成为美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的用于乳腺癌新辅助治疗研究作为生存替代的可接受终点。然而，现实中肺癌新辅助化疗pCR一般＜10%，在15项新辅助治疗研究中pCR仅为4%，极大地限制了其作为替代终点的应用[6]。所以MPR实际上也更符合作为NSCLC新辅助治疗研究终点的替代标准[7]。
MPR的定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%。2006年，Betticher等[8]在《英国癌症杂志》发表了关于NSCLC早期新辅助化疗研究结果，显示患者中位病理学缓解为60%，仅22%的受试者获得MPR，病理学缓解＞60%的患者存活时间更长（61个月∶22个月，P＝0.03）。Pataer等[9]开展了一项研究，确定接受新辅助化疗的NSCLC患者组织病理学缓解与OS是否相关，结果显示，病理分期为0、ⅠA和ⅠB期的患者OS和DFS均显著长于Ⅱ期、ⅢA期患者；不同肿瘤细胞残存率与OS率相关（P＝0.003）；MPR≤10%组患者OS率、DFS率均显著大于MPR＞10%组（5年OS率：85%∶40%，P＜0.0001；5年DFS率：78%∶35%，P＜0.001）；控制病理分期下，MPR仍与生存（OS、DFS）相关。MDACC的一项回顾性研究对160例接受新辅助化疗（89%紫杉醇或多西他赛＋铂类）的患者进行分析显示，病理学缓解（≤10%∶＞10%活肿瘤，P＝0.002）相比临床RECIST缓解（P＝0.03）对OS的预测效果更强[10]。鉴于此，研究者认为病理学缓解可以反映疗效，且缓解程度与OS有关。但由于pCR比率较少，限制了其作为替代终点的应用，所以MPR（新辅助治疗后残余活肿瘤≤10%）可作为新辅助治疗的替代终点。
3 病理学显著缓解在免疫治疗时代的价值和应用近年来免疫治疗发展如火如荼，免疫治疗人群已从晚期NSCLC二线推至一线和局部晚期NSCLC，越来越多的研究也在更早期可手术患者中进行探索。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同，所以病理反应和组织病理学特征可能与化疗不同。鉴于目前正在进行的大量新辅助免疫治疗临床研究，精确评价治疗反应尤为重要。
2018年Ann Oncol发表了约翰霍普金斯癌症中心（SKCCC）和纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）20例NSCLC患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗（Ⅱ期临床研究：NCT02259621）后获得完全肿瘤切除和胸部淋巴结切除标本的组织病理学反应特征和免疫介导的肿瘤清除特征的结果[11]。研究中仅10%（2/20）的患者在手术切除时有放射学客观反应，45%（9/20）的切除肿瘤显示出MPR。通过放射学和病理学相关性鉴定肿瘤组织，尝试建立了一种新的定量免疫相关病理缓解标准和一种新的免疫相关的病理反应标准（immune related pathologic response criteria，irPRC），以用于免疫检查点抑制剂进行新辅助治疗NSCLC术后病理评估。与接受化疗后的肿瘤组织病理评价不同，免疫治疗对肿瘤退缩床的病理特征评估涵盖了增殖/新的纤维化、新生血管、弥漫肿瘤浸润淋巴细胞等。新的病理缓解标准在肿瘤缓解床等基础上增加了残留活性肿瘤和坏死。此外，增加"间质""纤维化"和"炎症"等特异性描述肿瘤浸润淋巴细胞和再生淋巴管结构。结论认为，irPRC可被用于免疫治疗效果的标准化病理评估，但需要长期随访以确定irPRC作为无复发生存（recurrence-free survival，RFS）和OS替代指标的可靠性。
LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究，旨在评估阿特朱单抗用于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性[12]。第一部分评估阿特朱单抗1200 mg每3周2次静脉注射后的MPR；第二部分则是探索性研究，观察12个月的阿特朱单抗辅助治疗效果。另一项新辅助免疫治疗研究NEOSTAR是纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的Ⅰ～ⅢA期NSCLC的Ⅱ期研究，主要终点为≤10%存活肿瘤MPR[13]。上述两项研究的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）影像学ORR为7%～22%；病理MPR率为18%～33%，虽然有影像与病理反应不符合的情况，但总体肿瘤直径变化与病理退缩有较好的相关性，且免疫治疗毒性相对低（≥3级：6%～11%），进展率低（≤5%），手术切除率高（～90%）。尽管研究纳入患者例数少，但也说明了新辅助免疫治疗的必要研究价值和意义。目前正在进行的主要新辅助免疫治疗研究包括CheckMate816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN等，主要研究终点均包含了MPR，预期这些研究结果将进一步证实MPR在新辅助治疗中作为生存替代终点的价值。
4 小结简言之，目前学术界认为MPR可以作为新辅助免疫治疗临床研究的主要终点，潜在加速了药物审批，但是仍然存在争议且面临挑战：①RECIST影像学评价与组织病理学反应存在差异，如何权衡和统一；②NSCLC新辅助化疗后MPR腺癌对比鳞癌存在差异，病理反应的最佳临界值是否需要细化；③新辅助免疫治疗有别于其他治疗，免疫治疗病理学改变多样，MPR测量、评级复杂烦琐，质量和推广是问题；④MPR还需更多前瞻性研究来证实其有效性及其与DFS和OS的相关性。
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