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合成化学的日益发展不仅开拓和发展了化学合成方法，还丰富和完善了有机化合物库。受空间结构影响，有机化合物在不同领域表现各异。比如，线性和圆片形化合物在药物分子中出镜率较高，相反，球状结构的分子在药物中则不常见（图1、图3a）。以手性四芳基甲烷类化合物为例，它的结构特征在于中心季碳绝对构型确定且含有四个不同的芳基取代基。从立体结构上看，它是球状分子。目前，有关其药理学性质和相关应用尚不明确，最主要的原因就是对这类化合物缺乏高效的合成手段，大多数方法仅限于对称及消旋四芳基甲烷的合成（图2、图3b）。手性四芳基甲烷的合成尚存在以下挑战：第一，芳环和三芳基取代的叔碳中心成键时，需要克服空间结构拥挤、反应能垒高的问题；第二，从不对称合成的层面来看，需要对底物中三个空间结构相近的芳环进行两两区分。
图1. ChEMBL数据库中代表性化合物的布局分析图。图片来源：J. Med. Chem. [1]
图2. 已报道的四芳基甲烷的合成方法。图片来源：Nat. Commun. [2]
近日，香港科技大学的孙建伟教授团队、美国加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授团队和香港城市大学的朱光宇教授团队合作，巧妙地利用离子对催化的手段，高效地实现了手性磷酸催化的四芳基甲烷的不对称合成。该反应的关键在于精心设计的底物标记策略。其一，外消旋的三芳基甲烷类化合物1被手性催化剂活化后会生成三芳基甲基阳离子中间体，后者接受亲核性芳基化合物2的进攻，便可得到手性纯的四芳基甲烷3（图3c）。其二，通过精妙的底物设计引入一些弱相互作用（如氢键相互作用），有助于进一步实现对映选择性控制（图3d）。例如当化合物1中其中一个苯环对位被羟基取代时，三芳基甲基正离子会共轭得到苯醌类甲基化物QM，后者可以限制C-C键的旋转，从而有利于手性控制；而苯醌基团与手性磷酸之间又存在OH…O相互作用，有助于将底物中的4-羟基苯基与另两个苯环区分开。相关成果发表在Nature Catalysis 上。
图3. 手性四芳基甲烷（CTAM）的催化不对称合成。图片来源：Nat. Catal.
作者对反应条件进行了优化（图4）。首先对模板底物三芳基甲醇1a进行如下标记：一个苯环对位带有羟基，一个苯环邻位带有甲氧基，同时选取2-甲基吡咯2a作为亲核试剂。在10 mol% (R)-A1的催化下，原料能定量转化成产物，尽管反应的对映选择性很低。随后，他们对不同的手性磷酸进行了考察，发现(R)-A3能够以优异的收率（97%）和对映选择性（93% e.e.）催化目标反应。对溶剂、浓度、温度以及催化剂负载量进行优化后，最终得到最优的反应条件：即在7.5 mol％(R)-A3和DCE下于0 °C进行反应，以97％的收率和96％e.e.值得到目标产物。
图4. 反应条件优化。图片来源：Nat. Catal.
确立最佳反应条件后，作者开始了底物普适性的考察（图5）。之前提到，模板底物中的其中一个苯环需带有邻位OMe，作者后续发现其它烷氧基、磺酰胺、硫醚、氟原子甚至游离羟基都能提供一定的立体导向作用。对于剩下的没有被标记的芳环，多种取代基（3p–3y）均能耐受。如果是甲氧基，则只能在对位或间位（3q、3r、3t），若是一些弱导向的基团，则任意位置都能兼容（3p、3v、3w）。此外，吡咯及其衍生物也能兼容该反应，以优异的收率和对映选择性得到目标产物（3ab-3af），其中3ae能以克级规模制备。
图5. 底物拓展研究之一。图片来源：Nat. Catal.
含有吲哚取代基的消旋三芳基甲醇4在(R)-A3的催化下，同样能高活性、高对映选择性地得到手性四芳基甲烷5（图6）。对其中一个苯环的邻位进行标记，仍然对选择性控制起关键性作用。中间体及其过渡态中存在的弱氢键作用不仅有利于手性控制，还有利于自身Z/E-式异构体的稳定。值得一提的是，即便降低催化剂用量，反应也能实现克级规模合成，并且收率和e.e.值没有损失。
图6. 底物拓展研究之二。图片来源：Nat. Catal.
接着，作者进行了一系列控制实验，并有如下发现。第一，反应中生成了对位苯醌的甲基化物QM。这是因为当对位羟基被烷氧基替代时，反应不能发生（图7a）。与此同时，当体系中不加入亲核试剂时，苯醌类化合物6能分离出来，且在手性磷酸的催化下能够与亲核试剂进行反应，并以优异的收率和对映选择性得到产物3j（图7b）。另外，反应过程中底物存在动力学拆分，但是产物的对映选择性却保持恒定（~95% e.e.），这暗示着反应过程中存在非手性QM中间体（图7c）。第二，反应过程中催化剂和产物的e.e.值呈线性相关（图7d），这说明只有一分子的手性催化剂参与到控制对映选择性的过渡态中。第三，将3a中的邻位OMe换成其它基团时，反应的对映选择性急剧下降，证实了邻位OMe是氢键供体（图7f）。最后，作者对产物3r进行了衍生化（图7g）。
图7. 控制实验和底物衍生化。图片来源：Nat. Catal.
为了深入理解反应机制，作者进行了DFT计算并提出了可能的催化循环（图8a）。首先，底物1a中的离去基团OH与手性磷酸(R)-A3形成氢键相互作用，生成了两个相对稳定的中间体I-R和I-S，后者脱去一分子水得到中间体II。然后，中间体II接受亲核试剂2a的进攻，得到中间体III-R和III-S。最后，III-R和III-S通过分子间氢转移释放出产物3a，并完成催化剂(R)-A3的再生。相比于其它基元反应，第二步脱水的活化能垒最高，所以它是反应的决速步；而第三步亲核进攻是对映选择性的决定步，两个过渡态（TS2-S和TS2-R）之间的能垒差是2.4 kcal/mol，正好与96% e.e.值吻合。
图8. 可能的反应机理及DFT计算研究。图片来源：Nat. Catal.
随后，作者对过渡态TS2-S和TS2-R的立体化学模型进行了研究，以解释反应高对映选择性的原因。在两种过渡态TS2-S和TS2-R中，邻位甲氧基中的氧原子和2-甲基吡咯中的氢原子之间都存在O…H键相互作用，但是在TS2-S中，甲氧基朝向催化剂中的环己基（H…H键距离分别为2.21 Å 和2.32 Å），这说明两者之间存在位阻排斥效应，从而导致TS2-S中的O…H键距离更长（1.81 Å），相应的氢键作用弱化。相比之下，TS2-R中则不存在这种位阻排斥，所以其O…H键距离短一些（1.69 Å），氢键作用得到强化。正是这个原因，导致TS2-S和TS2-R间存在2.4 kcal/mol的能垒差（图8b(i)）。当将甲氧基换成甲基时，后者可以自由旋转，远离环己基，使得TS4-S中的O…H键距离比TS2-S短（1.74 Å vs. 1.81 Å），氢键作用增强，最终使得TS4-S和TS4-R的能垒差只有0.6 kcal/mol，这也和3ai只有52% e.e.值的实验结果相符合。
最后，作者随机挑选了五个手性四芳基甲烷类化合物，并利用MTT试验测试了它们初步的细胞毒性（图9）。对于HeLa细胞，所挑选的五个化合物的IC50值均在μm级别。在其他人体癌细胞（如A2780、MCF-7、HCT116、A549）中，其IC50值范围为1.5~45.6 μm。其中HeLa细胞响应最灵敏，A2780和A549紧随其后。与癌细胞和药物分子阿霉素相比，这五个化合物均对人体正常的肺纤维细胞MRC-5表现出较弱的细胞毒性。这些初步的实验结果表明这类独特罕见的球形四芳基甲烷分子在抗癌方面可能具有巨大的潜能。
图9. 合成所得化合物在不同细胞系中表现的细胞毒性。图片来源：Nat. Catal.
总结
这项工作是手性离子对催化和底物标记策略相结合的典范，全面而细致地分析了反应的机制和立体化学的来源，认真详细地探究了底物的普适性，并且初步研究了手性四芳基甲烷类化合物的生物活性，为这类化合物的后续应用拉开了序幕。
Catalytic enantioselective synthesis of chiral tetraarylmethanes
Xingguang Li , Meng Duan, Zhiqin Deng , Qianzhen Shao, Min Chen, Guangyu Zhu , K. N. Houk, Jianwei Sun
Nat. Catal., 2020, 3, 1010-1019, DOI: 10.1038/s41929-020-00535-4
参考文献：
[1]. J. Med. Chem., 2016, 59, 4443−4458.
[2]. Nat. Commun., 2017, 8, 14641-14649.
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