“总体而言，免疫治疗相关毒性较传统化疗明显更轻，甚至比不少靶向治疗药物的安全性更好，我们完全没有必要过度担心和解读。与此同时，免疫治疗相关毒性谱和传统治疗有很大区别，很多时候缺乏特异性。正是这种良好的安全性和非特异性很容易让人们失去警惕，不经意间免疫治疗相关毒性猝不及防的“温柔一刀”可能是致命的。基于之前的临床研究数据和实际工作经验，我们在临床工作中只要时刻关注警惕免疫治疗相关毒性的发生，绝大多数患者都可以得到及时的诊治，预后良好。”
时间飞逝，转眼间2022年的第一个月即将结束，虎年的脚步声已近在耳畔。近几年，以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗在抗癌治疗领域给我们带来了太多的惊喜，很多肿瘤的临床治疗因此面目一新，不少患者从免疫治疗中取得了令人惊异的疗效。
作为一名医者，我对免疫治疗也经历了一个从陌生到熟悉的过程，工作中需要关注和厘清的不仅仅是免疫治疗的适用疾病和人群，还需要警惕免疫治疗相关毒性，其实到目前为止对于免疫治疗相关毒性的确切发生机制尚未完全明确，临床管理还面临诸多挑战。
01开始的困惑与后续的明朗
老韩是我们的一名老病人，无诱因出现进食不畅，并且症状进行性加重，检查确诊为食管中下段鳞癌并多发淋巴结转移。全面评估病情后，安排他在手术前进行了两个周期的免疫治疗联合化疗，肿瘤有显著退缩，随后顺利实施了手术治疗。手术病理报告，切除病灶仍残留癌细胞，为进一步提高根治率，我们计划追加两个周期免疫治疗联合化疗。
第一周期治疗后老韩出现明显骨髓抑制，经积极升白治疗后，血常规各项指标恢复，但总体情况并未完全改善，随后出现了明显疲乏无力及短暂晕厥。入院检查提示重度低钠低氯血症，给予积极补液、升白、抗炎等治疗，临床症状缓解，电解质紊乱基本纠正。当时患者并发有腹泻，我们考虑可能为脱水导致电解质紊乱。
第二周期治疗，我们把化疗剂量下调了20%，PD-1单抗药物剂量维持不变。老韩化疗后再次出现纳差、乏力、腹痛、腹泻。骨髓抑制较前有所减轻，但血钠和血氯仍然偏低，积极支持治疗后病情平稳出院。然而，1周后再次出现嗜睡，意识模糊，谵妄，急诊入院。入院后意识障碍加重，昏迷，呼之不应，检查示重度低钠低氯血症，头颅CT平扫未见明显器质性病变。
主管医生张大夫认真负责，细致收集整理术后两次住院检查治疗的情况。我们通过认真分析老韩的病情，特别是连续两次都出现了重度低钠低氯血症，结合患者治疗史，高度怀疑存在免疫治疗相关内分泌功能紊乱，导致电解质失衡，决定立即予激素冲击治疗，三天后患者意识清楚，精神状态明显改善，低钠低氯血症基本纠正。
我们之后安排老韩行激素检测，结果提示血清皮质醇显著低于正常，ACTH处于低值。临床诊断免疫性垂体炎，孤立性ACTH缺乏，继发性肾上腺皮质功能减退成立。病情平稳后，激素逐步减量口服维持，患者纳差、乏力明显改善，检测电解质正常。门诊随诊9个月，病情稳定。
免疫治疗相关垂体炎发生率很低，文献报告大概仅有0.4%左右。这一例患者第一次出现症状，我们更多归因于腹泻，第二次出现同样症状后我们马上考虑到垂体炎的情况，紧急处置干预，让患者转危为安。
02揪心的开局和良好的转归
大多数免疫相关毒性都是轻到中度，但是有一些免疫相关毒性却不能大意，这其中最让人揪心的恐怕就是免疫治疗相关心肌炎了。
去年国庆节前，我接到了一个求助电话，外院的一位患者应用PD-1单抗后出现乏力心慌症状，门诊检查心肌酶指标高出参考值上限上百倍，检查心电图基本正常，主管医生拿不定主意，询问我的意见。听到这种情况，我心里一紧，马上叮嘱他千万不要让患者离开，立即安排住院，完善各项检查，如无禁忌，立即开始大剂量激素冲击治疗。
按照我的意见，主管医生立即安排，给予患者甲强龙320mg冲击治疗，三天后心肌酶有明显回落，但仍高于参考值上限几十倍，此时患者乏力心慌症状有所缓解。五天后，我们把甲强龙的剂量调整为240mg，同时密切观察患者各项指标变化情况，如病情无反复，每间隔几天，剂量下调一次。
经过一个多月的努力，心肌酶终于降到了接近参考值上限两倍左右的水平，患者心功能明显改善，这时我们仍然不放心，让患者应用生理剂量激素维持治疗。患者目前一般状况良好，心肌酶稳定，心功能良好。
其实，阅读这些文字的时候，大家可能体会不到当时医者的紧张和急迫，数据显示，免疫相关心肌炎的死亡率高达50%左右，如得不到及时救治，死亡率会更高，我们在关键时刻把老人从死亡线上拽了回来。
03做好前期工作，困难容易化解
初次见到老张就给我留下了深刻的印象，年近七旬的他辗转全国各地，遍访北上广各地名医，给自己94岁的老母亲求医问药。老太太甲状腺癌术后出现局部复发和颈部淋巴结转移压迫气管和食管，导致呼吸困难和进食梗阻，目前已经进行了气管切开，放置了支架，解决了呼吸困难的问题，他来找我想进行光动力治疗，解除进食梗阻症状。
我详细查阅了病历资料，发现食管梗阻主要是病灶外压所致，并不适合光动力治疗。老张有些失落，焦急地问我能不能争取一次治疗的机会，其实疾病到了目前的阶段，再加上94岁的高龄，治疗确实很困难了。他也坦诚地和我说，找了很多专家，都没有好办法，本来对光动力治疗抱有很大期望，现在看来也不适合，心情难免很糟糕。
看到他焦急失落的样子，考虑到检查显示肿瘤组织PD-L1表达阳性，我建议可以尝试一下PD-1单抗治疗。同时提醒他用药前要检查甲状腺功能、心功能和肝功能，拍胸部CT，留一个基线的数据，治疗中密切观察相关指标，确保用药安全。
第一周期用药后，PD-1单抗就显示出良好的疗效，肿大淋巴结明显缩小，病灶压迫症状显著改善。老张非常高兴，我再次提醒除定期复查血常规和血生化检查外，还要及时复查甲状腺功能，关注心肌酶变化。
第二周期用药后，病灶继续显著缩小，老太太恢复了正常进食和语言交流能力，体力状况显著改善。喜中有忧的是，高敏肌钙蛋白显著升高，其他心肌酶也有升高趋势，心电图和超声心动图基本正常，无明显心慌乏力情况，患者出现了轻度免疫相关心肌炎的情况。暂停PD-1单抗，应用激素治疗4周后复查心肌酶基本恢复正常，之后重启PD-1单抗治疗。目前已经进行了四周期免疫治疗，老太太呼吸困难和进食梗阻症状完全缓解，食欲良好，体重增加，四世同堂的一家人生活其乐融融。
这一次，我们前期的工作到位，虽然老太太也出现了免疫相关心肌炎，但一切波澜不惊，轻轻的它走了，正如它轻轻地来。
04怎么理解免疫治疗相关毒性
有关免疫疗法的机制有些复杂，从大的方面理解，免疫系统是机体最重要的预防警戒体系，外来的病原体和体内变质恶化的细胞会第一时间被工作状态正常的免疫细胞识别继而发动免疫攻击予以清除。不夸张地说，正常的免疫系统是机体正常健康运转的保证。
肿瘤细胞是从正常细胞转化而来的坏分子，逐渐变质腐化成为癌细胞，在这个过程中，免疫系统的疏漏是这些变质的细胞得以持续发展壮大的主要原因。
我们目前的免疫治疗主要是通过阻断PD-1、CTLA-4等信号通路，重新激活免疫细胞的功能，达到识别杀灭癌细胞的目的。在免疫恢复和重建的过程中，有可能出现矫枉过正的情形，导致免疫细胞对正常组织细胞的攻击和杀伤，引发免疫治疗相关毒性，这就是免疫治疗相关毒性发生的基本逻辑过程。
免疫系统监测着全身器官的变化和异动，一旦过度激活，就可能对全身几乎所有脏器产生潜在的危害，所以我们看到常见的毒性包括：皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠毒性(腹泻/结肠炎)、胰腺毒性、肺毒性(肺炎)、骨关节与肌毒性、输注反应等。少见的毒性包括：神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。
总体来说，大多数免疫治疗相关毒性都相对比较轻微，也容易处置。对于轻中度（G1~G2）的毒性，经积极处置，基本缓解后，可以恢复免疫治疗，但是对于有些重度毒性（G3~G4），或经积极处置后仍然不能控制的毒性，需要终止免疫治疗。
05指南中对特殊人群的建议
由于某些特殊人群存在潜在额外的毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择免疫治疗。
自身免疫性疾病患者是免疫治疗的潜在人群，然而有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，有可能在接受免疫治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状，有时会危及生命。需要和主管医生认真沟通后决定是否实施免疫治疗。
病毒性肝炎的患者是免疫治疗的潜在人群。感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒（HCV）的肝癌患者也可以安全使用免疫治疗，且疗效与未感染患者相当。
接受造血干细胞或器官移植的患者也是免疫治疗的潜在人群。然而，有报道显示，接受免疫治疗可能会导致GVHD或移植器官衰竭，因此在启动免疫治疗前，需要和患者及移植外科医师讨论这些风险。
妊娠母体对胎儿是天然免疫耐受的，胎盘表达的PD-L1参与其中，因此妊娠期女性患者如果接受免疫治疗，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。
驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌患者接受免疫联合分子靶向治疗会产生较高的3~4级毒性，最常见和最严重的是肺毒性和肝脏毒性。
体力状况较差的晚期患者，考虑到使用免疫治疗的获益程度有限，因此建议谨慎使用免疫治疗。
目前，国外的大部分免疫治疗临床试验对年龄未作明确限制。回顾性研究显示，年龄<70与≥70岁的患者相比，免疫治疗相关的毒性谱相当。
在免疫治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在免疫治疗期间接种活疫苗。
06预则立，不预则废
医生是最需要学习交流的一个群体，每年我们都要花费大量的时间放在新业务、新进展学习上，这样才能保证把最新、最好的疾病管理理念落实在临床工作中。
免疫治疗是我们近几年来，学习交流最频繁，讨论最热烈的一个领域。即便如此，目前对免疫治疗的很多方面仍然缺乏了解，比如适用人群的选择，再比如免疫治疗相关毒性的预防。
我经常和患者朋友们说，恐惧源于对未知事物的不了解。客观来说，医者对免疫治疗的理解也没有达到无所不知的程度，但就目前而言，基于之前的临床研究数据和实际工作经验，我们在临床工作中只要时刻关注警惕免疫治疗相关毒性的发生，绝大多数患者都可以得到及时的诊治，预后良好。即便遇到上述提到的最为凶险的免疫治疗相关心肌炎，只要我们及时发现，迅速施治，仍然有很大把握转危为安。
说了这么多，可能会有不少人，对免疫治疗的安全性有不小的疑虑和顾忌。其实，总体而言，免疫治疗相关毒性较传统化疗明显更轻，甚至比不少靶向治疗药物的安全性更好，我们完全没有必要过度担心和解读。与此同时，免疫治疗相关毒性谱和传统治疗有很大区别，很多时候缺乏特异性。正是这种良好的安全性和非特异性很容易让人们失去警惕，不经意间免疫治疗相关毒性猝不及防的“温柔一刀”可能是致命的。
所以，免疫治疗相关毒性的管控离不开患者朋友的理解和配合，在治疗前全面化验检查，留好基线数据，在治疗过程中定时复查，治疗完成后仍不能大意，按时随访，不放松警惕，一旦相关指标出现异常，及时干预可以将危机顺利化解。在这过程中，医者开具的全面检查不是“大检查”，定期检查不是“重复检查”，这些都是必要的，关键时刻可以发挥重要作用的基本措施。
总的来说，随着新型治疗方法的不断涌现，给患者提供了全新的治疗机会，但随之也会出现不少从未面对过的新问题，这都是我们前行路上必须要克服的障碍，问题的解决让我们离攻克肿瘤的最终目标又近了一步。（全文完）
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