来源：神经科学通报
Neuroscience Bulletin 2020年第2期以封面文章发表了来自四川大学华西医院李涛教授研究组（第一作者张程程）与美国宾州州立大学等多家合作单位研究人员题为“GABAergic Abnormalities Associated with Sensorimotor Cortico- striatal Community Structural Deficits in ErbB4 Knockout Mice and First-Episode Treatment-Naive Patients with Schizophrenia ”的原创研究论文。
该文通过对精神分裂症患者及动物模型的联合分析，揭示了精神分裂症皮层纹状体结构异常的GABA能机制紊乱的重要性。
精神分裂症是一种严重的慢性致残性精神障碍，受遗传和环境等多种因素影响，治疗难度大，复发率高，严重增加了家庭和社会经济负担。但是，迄今为止，精神分裂症的病因、发病机制及神经生理性质改变等都尚不清楚，有必要对其开展深入研究。
既往研究提示，感觉运动-纹状体网络异常可能与精神分裂症的发病有关。研究组通过同步研究首发未治疗精神分裂症患者和选择性PV神经元中的ErbB4小鼠模型，排除了抗精神病药物对大脑结构和大脑基因表达水平混杂的影响，发现大脑皮层中特定分子回路的中断可能导致感觉运动皮质-纹状体结构缺陷。
图1 与对照鼠比较，KO 小鼠躯体感觉区域，延伸到初级躯体感觉皮层上唇（S1ULP）和Barrel区域（S1BF）、次级躯体感觉皮层（S2）及尾壳核脑灰质体积显著降低以及尾状核、海马区傍下托白质部分各向异性分数值显著降低。
研究显示，选择性小清蛋白神经元ErbB4敲除模型小鼠存在核心躯体感觉皮层-背侧纹状体脑结构环路异常（图1）；前脉冲抑制指标和躯体感觉区域、体感皮层上唇区域及次生体感皮层的灰质体积呈正相关。在脑神经结构网络异常多模态生物学指标基础上，进一步研究显示GAD1 mRNA表达水平和躯体感觉区域、体感皮层上唇区域及次生体感皮层的灰质体积呈正相关（图2）。结果表明异常的NRG1-ErbB4信号传导和GABA传递可能是精神分裂症感觉运动-纹状体网络中结构异常的重要分子机制。
图2 GAD1mRNA表达水平和S1BF、S1ULP及S2的灰质体积相关性分析
研究团队同步对首发未用药精神分裂症患者进行研究，发现患者存在双侧躯体感觉皮层和尾状核灰质体积减少，右侧尾状核白质纤维的完整性下降；GABAergic通路遗传风险分与患者躯体感觉皮层存在明显负相关（图3）。这一研究有助于更好地理解GABA递质通路功能障碍在精神分裂症中的作用，并表明GABA传递异常可能是导致精神分裂症皮层-背侧纹状体脑结构环路缺损的重要因素。
图3 首发精神分裂症患者GABAergic通路多基因风险分（PRS）与初级躯体感觉皮层（S1）相关性分析
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