1862年，美国的埃及古物学家艾德温‧史密斯买到了一份莎草纸，记录了公元前3000-2500年间的48个医学案例，后来，这份莎草纸被命名为《艾德温‧史密斯纸草文稿》。纸草文稿中的医学案例是很多疾病在人类历史中最早的记录，其中第28例可能就是第一例食管癌病例[1]。
艾德温‧史密斯纸草文稿，图片来自于wiki
而中国在2000多年前（大约公元01年），也有对疑似为食管癌的病例的记录，就发生在现在的河南省林县，当地甚至有些家庭，好几代人都受到这种“难以吞咽”的“怪病”的困扰。为此，当时，人们还建造了“喉神庙”以祈求远离病痛[1]。
其实无论是2000年前还是现在，林县始终是我国有名的食管癌高发地区，这和当地的饮食习惯——爱吃富含亚硝酸盐的腌制食物和过烫的食物，以及经济原因导致的多食用霉变食物脱不了干系。
这也是中国食管癌高发的重要原因。即使是科学的防治筛查取得了不小的进步，但中国每年新发食管癌病例数和死亡病例数仍然居高不下，占全世界的一半以上。
除了患者多，从食管癌的分型上来看，以中国为代表的亚洲国家和其他地区也有很大的不同。大方向上来说，中国和其他亚洲国家的患者90%以上都是食管鳞癌，而欧美地区的患者则大部分是食管腺癌。鳞癌发生癌变的是食管表面的鳞状上皮细胞，通常发生在食管的上部和中部，腺癌发生癌变的主要是食管粘液分泌腺的细胞，通常发生在食管下部[2]。
诱发鳞癌的一般是不良的生活习惯，像我们前面提到的，富含亚硝酸盐的、过烫的和霉变的食物，以及吸烟饮酒等，而腺癌一般是由胃食管返流和Barrett食管引起的。
但即使同为亚洲食管癌发病率较高的国家，中国和日本在很多方面也存在显著差异[3]。首先，中国的总发病率和死亡率明显更高，日本食管癌的死亡率，尤其是女性的死亡率，是所有类型的癌症中最低的。
中国农村男性（深蓝）、农村女性（红）、城镇男性（绿）、城镇女性（紫）、日本男性（浅蓝）和日本女性（橘）的年龄标准化死亡率[3]
其次，中国高发地区和低发地区之间的危险因素特征有所不同，但日本并非如此，日本目前已经有非常有力的证据证明了吸烟饮酒在本国食管癌中的核心作用，但中国目前发现的关联较弱。
第三，中国高发地区的研究表明，当地食管鳞癌和胃贲门癌有很多相似之处，包括地理分布、环境危险因素和遗传因素，相比之下，日本并没有发现这种相似性。
最后，在中国进行的全基因组关联研究显示，几个染色体区域的基因变异会增加食管癌的风险，这表明多个基因参与了致癌过程，但日本的研究只发现了和酒精代谢相关基因变异的关系。
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这就提示我们，不同国家间，食管癌的分型、遗传变异和诱发因素都有一些明显差异，因此，在了解我国食管癌和探索治疗方法上，都需要有针对性的研究。
在食管癌的治疗上，目前还是以“三驾马车”为主，也就是手术、化疗和放疗。
虽然这三类经典疗法能够挽救一些患者的生命，但是食管癌患者大多对化疗不够敏感，而手术和放疗虽然有效，却只是局部治疗方式，难以全面地控制肿瘤进展，况且不少患者在确诊时已经无法进行手术。对于患者们来说，一旦出现远端转移和复发，五年生存率会急剧下降。因此，目前来看，我国的食管癌患者仍然缺少有效的全身治疗手段。
说到这，就不得不提一下近年来“爆红”的免疫治疗了。和其他很多癌症一样，免疫治疗也带给了食管癌领域颠覆性的改变。食管鳞癌的一众诱发因素都可能会导致基因突变，高基因突变率（每个肿瘤3000-300000个突变）和癌前慢性炎症的发展为食管癌的免疫治疗提供了理论依据[4]。
在不同类型的免疫疗法中，最给患者以希望的自然是PD-1抑制剂，据报道，大约有40%的食管癌患者PD-L1过表达，且与总生存期缩短有关[5]。
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目前，已经在国内上市的PD-1抑制剂中，有3个已经在III期随机对照临床试验中显示出了比化疗要高的生存获益。它们分别是帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗。
帕博利珠单抗已经通过了FDA的上市审批，用于接受过一线治疗后病情进展，且PD-L1阳性（联合阳性分数：CPS≥10）的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。
帕博利珠单抗获批上市主要是依据KEYNOTE-180和KEYNOTE-181试验的结果，然而KEYNOTE-181研究的入组患者同时包括了鳞癌和腺癌患者，且仅有CPS≥10的食管鳞癌患者达到了主要终点。
在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗治疗组的中位总生存期达到了1年，是化疗组的2倍多，患者死亡风险相对下降了66%。在2019年欧洲肿瘤内科学年会上，KEYNOTE-181试验补充入组的中国患者数据发布[6]。共有123名中国患者参与了试验，其中有54人CPS≥10。帕博利珠单抗组和化疗组的总生存期分别为8.4个月和5.6个月，死亡风险下降了45%。
同样入组了中国患者的卡瑞利珠单抗，也在2019年公布了他们2线治疗的ESCORT试验结果，而最近，这一结果正式在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表[7]。由于是中国本土研发的PD-1抑制剂，试验只招募了中国患者，这也是首个仅针对中国食管鳞癌患者的大型临床试验。
在2017年5月-2018年7月之间，共有457例患者入组。患者被随机分为2组，一组接受卡瑞利珠单抗治疗，一组接受化疗。结果显示，在不考虑PD-L1水平的情况下，患者的中位总生存期从6.2个月延长到8.3个月，死亡风险下降29%。除了显著的生存获益外，患者的中位持续缓解时间也从3.4个月增加到了7.4个月。
卡瑞利珠单抗组 （蓝）和化疗组（灰）的生存率变化
此外，ESCORT研究还根据患者PD-L1表达进行了分层分析，结果表明，无论PD-L1表达水平如何，均可从卡瑞利珠单抗的治疗中获益。
亚组分析显示，不同亚组的受试者均可从卡瑞利珠单抗的治疗中获益
在228例接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中，有202例出现了免疫相关不良事件，其中最常见的是反应性毛细血管增生症（RCCEP，80%），不过这些患者中近80%都属于轻度的1-2级，且60%多都在几个月内完全消退。值得注意的是，发生了RCCEP的患者中位总生存期更长，达到10.1个月，而未发生的患者仅有2.5个月。
除了生存期的获益外，现代癌症治疗还很注重患者生存质量的改善，研究人员也使用相关量表对患者进行了调查，结果表明，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可以明显提高患者生活质量，改善他们的进食障碍等症状，以及疲倦、疼痛和食欲丧失等生活困境。
最后再说一下纳武利尤单抗，虽然它的ATTRACTION-3试验有96%的患者来自亚洲，结果也显示出了2.5个月的总生存期的延长，但PFS风险相比化疗组无显著差异，并且入组的亚洲患者中并未包含中国患者，我们前面说过，中国患者和其他国家的患者有很多不同，因此，纳武利尤单抗是否能够让中国患者有同样的获益，还是不确定的。
不知道大家有没有注意到，帕博利珠单抗的试验中，CPS≥10的患者在生存期的获益方面更高，它的最终获批也划定了CPS≥10这个范围，但是这是否说明，其他不符合条件的食管癌患者就与PD-1抑制剂“无缘”了呢？
首先，我们要了解与PD-L1有关的两个指标：TPS和CPS。
TPS是肿瘤细胞的PD-L1表达水平的直接体现，而帕博利珠单抗试验中的CPS是一个复合型的指标，因为除了肿瘤细胞外，淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会表达PD-L1，也会抑制免疫功能，因此，研究人员开发出了CPS这个概念，它计算了PD-L1表达阳性的肿瘤细胞、与肿瘤细胞直接相关的淋巴细胞和巨噬细胞，相对于总肿瘤细胞的比例分数。
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在这几个研究中，ESCORT和Attraction-3都没有划定PD-L1的表达水平，并且验证了无论PD-L1表达水平如何，患者都能够从免疫治疗中获益，纳武利尤单抗今年在日本获批的适应症也是针对全部化疗后进展的晚期食管鳞癌患者，而KEYNOTE-181研究则只有CPS≥10的患者达到了主要终点。
从目前的临床证据来看，在中国食管癌患者中，并不支持将CPS≥10作为衡量患者是否适用于PD-1抑制剂的预测生物标志物。虽然，PD-L1高表达的患者可能会有更高的获益，但是越来越多的研究表明，有些PD-1抑制剂（例如卡瑞利珠单抗等）能让PD-L1表达水平低，甚至不表达的食管癌患者获益，这无疑给更多患者带来了“生的希望”。
基于这些结果，在刚刚更新的2020中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，免疫治疗被纳入了晚期食管癌的二线标准治疗，卡瑞利珠单抗更是作为I级推荐（鳞癌，1A类证据）写入了指南中。针对的是无论PD-L1表达如何的所有鳞癌患者，而帕博利珠单抗则是仅针对CPS≥10的鳞癌患者。
据奇点糕所知，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管癌的适应症已经提交了上市申请并获得优先审评，2020年即将获批。同时，卡瑞利珠单抗在一线治疗、新辅助治疗和联合放化疗治疗中也都在进行探索，相信未来，卡瑞利珠单抗会为中国食管癌患者提供更多的选择。
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参考资料：
[1] Eslick G D. Esophageal Cancer: A Historical Perspective[J]. Gastroenterology Clinics of North America, 2009, 38(1): 1-15.
[2]https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/esophageal-cancer/symptoms-causes/syc-20356084
[3] Lin Y, Totsuka Y, He Y, et al. Epidemiology of Esophageal Cancer in Japan and China[J]. Journal of Epidemiology, 2013, 23(4): 233-242.
[4] Lawrence M S, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes.[J]. Nature, 2013, 499(7457): 214-218.
[5] Vrana D, Matzenauer M, Neoral C, et al. From Tumor Immunology to Immunotherapy in Gastric and Esophageal Cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2018, 20(1).
[6] Chen J, Luo S, Qin S, et al. 760P 帕博利珠单抗 vs chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma (AC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus as second-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz247. 086.
[7] https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(20)30110-8.pdf
本文作者 | 应雨妍
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