大量临床试验都一致证明，在预防动脉粥样硬化发生、发展方面，他汀是目前最有效的药物。
卷首语
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民致死致残的主要原因，公认的胆固醇理论表明血脂异常是ASCVD的罪魁祸首，也开启了人类与胆固醇的百年战争。
在这波澜壮阔的抗争历史中，他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器，它的问世在ASCVD防治中具有里程碑式的意义。本专栏旨在聚焦他汀，全面解析他汀，带大家系统、深入了解他汀的点点滴滴。
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神奇的他汀是怎么发现的？血脂探秘丨第二集
上一篇文章介绍了他汀的研发历史，实际上他汀的问世只是万里长征的第一步，随后进行的多项大规模临床研究才逐渐奠定了他汀在ASCVD各阶段的预防和治疗中的基石地位。
首先，我们要明确什么是ASCVD，ASCVD是动脉粥样硬化性心血管病，包括急性冠脉综合征（ACS）、稳定性冠心病、缺血性卒中/短暂性脑脑缺血发作（TIA）、外周动脉硬化这些已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病的统称。根据全球心血管病各大指南评估，只要患者罹患过任何一种或以上疾病即属于ASCVD极高危患者，需要重点关注与积极规范化治疗以预防下次主要心血管不良事件（MACE）的发生、改善生存质量、延长寿命，即需要规范化的心血管疾病的二级预防。
著名心血管病专家Eric J. Topol教授曾有这样的述评：在ASCVD治疗中，他汀这种“神奇的药物”在减少死亡、心肌梗死、卒中等主要不良事件方面已经超越其他任何药物。其实，他汀在整个心血管事件链预防中的环节均有建树，但他汀的临床应用就是在ASCVD的二级预防中开始崭露头角，所以我们先从最高危的二级预防开始，回顾他汀的循证之路。后续节目将进一步拓展到一级预防等更前沿的干预环节。
图1.AHA/ACC他汀的二级预防
本文我们要回答几个问题：什么是“1850”？为什么各大指南中ASCVD的二级预防公认“1850”这个目标值？如何达到“1850”这个目标值？
问题一：什么是“1850”？
▌ 答案一：
我们来看一下欧美指南对他汀在ASCVD二级预防中的推荐。如上图的《美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA)胆固醇管理指南2018》所述[9]：对于临床ASCVD患者，建议采用高强度他汀或最大可耐受他汀治疗，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。他汀治疗中LDL-C降低得越多，随之风险降低幅度越大，获益越多。采用最大可耐受他汀治疗达到降低LDL-C水平≥50%。
同样的，欧洲的《欧洲心脏病学会（ESC）血脂异常管理指南2016》[10]也将临床ASCVD患者列为极高危，建议最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀治疗，力求LDL-C水平≤1.8 mmol/L。（如下图）
所以，“1850”是指对于ASCVD极高危的患者，LDL-C应降至1.8 mmol/L以下或LDL-C降低幅度≥50%。
表1：ESC他汀的二级预防
问题二：各大指南中ASCVD二级预防公认的“1850”目标值是怎么来的？
▌ 答案二：
欲回答这个问题还要简单梳理下他汀的循证历程。
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里程碑式4S试验[1]1994年首次证实了他汀能够降低冠心病死亡率和总死亡率。开启他汀时代。该研究共纳入了4444例年龄35-70岁的冠心病患者，随机给予他汀或安慰剂，平均随访5.4年，结果显示他汀组冠心病死亡相对危险降低42%，总死亡相对危险降低30%，且不增加癌症、自杀等非心血管疾病的危险。
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随后的CARE[2]、LIPID[3]及HPS[4]等大型研究均证实了他汀能够降低冠心病死亡率。并奠定了他汀相对安慰剂的明确疗效和地位。从此进入他汀时代。
自进入他汀时代后，问题就转变为更强的他汀和更强的降脂效果是否能够带来更多的获益。10年之后，IDEAL[5]、PROVE-ITTMI 22[6]等研究陆续公布，并由CTT协作组荟萃分析给出了答案。
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CTT协作组全称cholesterol treatment trialist` collaboration，成立于1994年，是降脂领域最权威的学术组织，CTT协作组会定期荟萃降脂领域大型研究数据并分析更新，CTT协作组荟萃分析[7]发现，LDL-C水平的降低与心血管事件发生率的下降仍存在稳定的线性正相关性，当LDL-C水平降至1.8 mmol/L以下或通过强效他汀降至超过50%幅度时，动脉粥样硬化斑块会停止发展甚至逆转。因此LDL-C水平进一步降低至1.8 mmol/L或LDL-C降幅大于50%可进一步减少心血管事件。
图2.LDL-C水平与斑块逆转
基于以上的临床研究数据，多国指南都认可他汀在ASCVD二级预防中具有不可替代的基石地位，同时也确立了目前公认的“1850”目标值。从此进入强效他汀时代。
问题三：如何达到“1850”这个目标值？
▌ 答案三：
他汀是目前公认的降LDL-C效能最好的药物，是实现LDL-C“1850”目标的重要选择，但不同的他汀的降脂强度还是有所不同。
STELLAR[8]研究是一项包含多个他汀的平行多中心研究，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效。研究显示，瑞舒伐他汀（10-40 mg/d）可使LDL-C降低55%-65%，而阿托伐他汀（10-80 mg/d）、辛伐他汀（10-80 mg/d）、普伐他汀（10-40 mg/d）对LDL-C的降幅分别为40%-50%、30%-40%、20%-30%。可以看出，瑞舒伐他汀具有同等剂量下最强的降脂效果，能够有效达到指南对ASCVD患者降低LDL-C≥50%的目标，并且低剂强效更是安全性的重要考量。
总 结
大量的临床研究证实了他汀在ASCVD二级预防中的治疗价值，同时“1850”目标值的确立也要求我们在临床实践中应选择降LDL-C效能高的他汀，以期为患者带来更大的获益。
下期预告：
中医治欲病，他汀逆转斑块
下周二揭晓谜底~
参考文献：
[1] Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterollowering in 4444 patients with coronary heart disease: the ScandinavianSimvastatin Survival Study（4S）. Lancet, 1994, 344: 1383-1389.
[2] Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin oncoronary events after myocardial infarction in patients with averagecholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. NEngl J Med, 1996, 335: 1001-1009.
[3] The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease（LIPID） Study Group.Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients withcoronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N EnglJ Med, 1998, 339: 1349-1357.
[4] Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention ofcardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: arandomized controlled trial. JAMA, 2002, 287: 3215-3222.
[5] Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vsusual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA,2005, 294: 2437-2445.
[6] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderatelipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004,350: 1495-1504.
[7] Cholesterol Treatment Trialists（ CTT） Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet,2010, 376: 1670-1681.
[8] Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, CainVA, Blasetto JW,
Group SS: Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versusatorvastatin,
simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). The Americanjournal of
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[9] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS,Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE et al: 2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on theManagement of Blood Cholesterol: A Report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Clinical PracticeGuidelines. Journal of the American College of Cardiology 2018.
[10] Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H,Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR et al: 2016 ESC/EAS Guidelinesfor the Management of Dyslipidaemias. European heart journal 2016,37(39):2999-3058.
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