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期待“下一个他汀类药物”早日出现！
肥胖在全球流行，糖尿病、脂肪肝以及包括心血管疾病和肾脏疾病的相关合并症的发病率也达到了前所未有的水平。
众所周知，胆固醇是被广泛应用的一个监测和治疗心血管疾病的标志物。但是，与我们对胆固醇的了解相比，我们对神经酰胺在疾病中的作用知之甚少。越来越多的研究表明，神经酰胺是心血管疾病的独立生物标记物，可预测主要不良心血管事件，而与胆固醇不同的是，神经酰胺还与胰岛素抵抗和糖尿病等糖代谢异常有关。
在今年的欧洲糖尿病协会（EASD）年会上，来自美国犹他大学的Scott Summers教授就为我们带来了关于神经酰胺的专题报道“Scary lipids in diabetes—Are ceramides the new cholesterol?”
为什么我们会产生神经酰胺？
脂肪酸通过膜上脂酰辅酶A合成酶合成脂酰辅酶A，脂酰辅酶A与肉碱耦合进入线粒体参与能量代谢，或通过耦合甘油形成甘油磷脂储存，除了以上两个最主要的途径，脂酰辅酶A还可与丝氨酸经过一系列过程形成鞘磷脂，鞘磷脂可酵解为神经酰胺参与体内重要生理功能。
那么，为什么我们会有这条相对不主要的第三条途径？
Scott Summers教授介绍说，虽然多年来的研究使我们认为这条途径是致病的，但它的存在实际上是在能量过剩时，其他两条途径达到饱和，为帮助细胞适应这种过量进入的脂肪酸而产生，是脂质过剩的信号。
图1
神经酰胺是多种疾病的生物标记物
Scott Summers教授认为，当鞘磷脂积累到临界阈值以上时可改变细胞代谢程序，包括抑制葡萄糖的利用，促进脂肪酸的运输和储存，使细胞更倾向于利用脂肪酸。当积累到更高水平时，它们会进一步启动细胞凋亡及潜在纤维化信号通路。这也就解释了肥胖、代谢综合征是疾病的早期阶段，而当脂毒性发展为晚期阶段就由代谢综合征转变为各种形式的疾病（包括糖尿病、心血管疾病及肾病等）。
图2
因神经酰胺与多种代谢性疾病相关，所以Scott Summers教授团队追踪了12年的肥胖患者，其中1/3接受了胃旁路手术，这其中3/4的术前有糖尿病的患者在术后得到的2型糖尿病的暂时或持续缓解，而无论体重变化如何，那些高神经酰胺的人都没有实现糖尿病缓解。这项研究还显示了神经酰胺与糖化血红蛋白和HOMA-IR水平相关。研究进一步证明了神经酰胺与代谢性疾病相关。
图3
小变化带来大改变
因神经酰胺过量与多种代谢异常相关，那要如何减少其产生呢？
Scott Summers教授团队通过使二氢神经酰胺去饱和酶1（Dihydroceramide desaturase 1, DES1）失活，而这个酶可移除二氢神经酰胺中的两个氢原子使其成为神经酰胺，DES1失活后可降低体内神经酰胺含量。Scott Summers教授团队发现，DES1敲除的小鼠表现的非常健康，而且能对抗高脂饮食饲养所致的糖耐量受损和脂肪肝。且在射血分数保留的心衰小鼠模型和肾脏损伤模型中同样也证实了降低神经酰胺可有心肌细胞及肾脏的保护作用。
图4
Scott Summers教授团队还构建了另外的小鼠模型进一步研究神经酰胺与疾病之间的关联。他们发现，诱导胰岛β细胞的CERS6表达使得神经酰胺生成增加，虽然小鼠的体重正常，但仍出现了糖耐量异常以及葡萄糖刺激下的胰岛素分泌减少。体外培养的胰岛β细胞还发现神经酰胺能够诱导线粒体功能障碍。
最后Scott Summers教授总结了神经酰胺是通过抑制糖酵解来阻止葡萄糖的利用，并抑制ATP的产生，增加活性氧浓度，如果神经酰胺积累的足够多会导致胰岛β细胞的凋亡，这些机制将导致肥胖和2型糖尿病的发生。
图5
在讲座的最后，Scott Summers教授也给我们带来了代谢性疾病治疗的新希望——DES1抑制剂，在肥胖模型鼠中应用DES1抑制剂可缓解肥胖鼠的肝脏脂肪变性、高甘油三酯血症和糖耐量异常，还对小鼠肾脏缺血再灌注损伤具有保护作用。这些结果需要在人体临床试验中得到进一步验证。
图6
Scott Summers教授在汇报的最后提出，希望神经酰胺能像胆固醇一样成为临床普遍测量的指标，以识别这一类需要应用药物降低神经酰胺改善代谢异常的人群。
带给读者的话……
脂毒性一直是研究领域的热议话题。
脂毒性引起脂肪组织功能失调、诱发炎症反应，引起胰岛素抵抗，诱导胰岛β细胞功能衰退和糖尿病的发生。冠状动脉粥样硬化性心脏病和心功能衰竭、糖尿病肾病及非酒精性脂肪性肝炎都与脂毒性的存在有着必然关系。因此，全球研究者们一直致力于与血脂相抗衡。
本次EASD年会上，来自美国犹他大学的Scott Summers教授为我们带来了新的启示，介绍了他们发现的一个管理糖尿病及其合并症的新靶点——神经酰胺，并称其为“一种可怕的脂肪”。他从多个基础研究阐述了神经酰胺作为不同于胆固醇的另外一种血脂，与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰退的相关性。同时，他还带给我们以希望，介绍了可能的调节神经酰胺的药物，去改善肥胖鼠的肝脏脂肪变性、高甘油三酯血症和糖耐量异常。
正如Scott Summers教授所言，发现了“可怕的脂肪”其实并不可怕，我们找到对抗它的方法是最重要的。神经酰胺是否能像胆固醇一样成为临床普遍测量的指标？改善神经酰胺的药物是否能成为下一个他汀类药物？让我们拭目以待吧！
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审核专家
参考来源：
[1]EASD 58th Annual Meeting 2022 | Session (abstractsonline.com）.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨北京大学人民医院内分泌科主治医师 龚思倩
审核专家丨北京大学人民医院内分泌科主任医师 蔡晓凌
责任编辑丨曹前
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