【一分钟秒懂要点】
1. 大剂量地塞米松（HD-DXM）是免疫性血小板减少症（ITP）一线治疗，但临床凸显耐药/复发，长期缓解率低。全反式维甲酸（ATRA）已被证明具有免疫调节和促进血小板生成作用。本研究开展了一项对比ATRA联合HD-DXM与HD-DXM单药治疗初治ITP的多中心、开放、随机对照II期临床试验。
2. 本研究共纳入132例18岁以上、未治疗过、新诊断的原发性ITP患者（血小板计数<30×109/L或血小板计数<50×109/L且伴临床显著出血）。受试者被1:1随机分成两组，接受ATRA（10 mg bid，口服12周） HD-DXM（40 mg/日，静滴4天）或单用HD-DXM。主要观察终点是6个月持续缓解率（血小板计数维持在30×109/L以上，至少比基础血小板计数增加2倍，无出血症状，不需要挽救治疗）。
3. ATRA联合HD-DXM组6个月持续缓解率显著高于HD-DXM组（68% vs 42%；OR：3.095，95%CI：1.516-6.318; p=0.0017）。联合治疗组最常见的不良反应有皮肤干燥（48%）、头疼（19%）和失眠（19%），HD-DXM组最常见的不良反应有失眠（15%）和焦虑或情绪障碍（12%）。两组的耐受性均良好，无4级及以上的不良事件。无治疗相关死亡。
4. 文章以Article形式发表于《Lancet Haematology》。《Lancet Haematology》特邀加拿大麦克马斯特大学国际著名血液学专家Donald Arnold教授发表同期评述“ATAR治疗ITP纠正免疫缺陷，诱导持续缓解”。
ITP治疗长期缓解率低
ITP是一种免疫性血小板减少性疾病，约占出血性疾病总数的30%，其特征是长期缓解率低导致重大出血事件，是出凝血疾病国际同行关注的临床难题，中老年患者出血死亡率高[Arch Intern Med.2000;160:1630]。备受关注的是ITP患者生活质量严重下降，显著低于高血压和关节炎等，甚至低于恶性肿瘤患者，是最常见严重危害人类健康的出血性疾病。
一个多世纪以来，ITP经典一线治疗方案是糖皮质激素，其中大剂量地塞米松为ITP一线治疗的首选。但大剂量地塞米松(high-dose dexamethasone, HD-DXM)长期治疗无效或反复发作率达50%以上[N Engl J Med. 2003; 349: 831]，相当一部分患者无法通过地塞米松单药达到长期缓解，因此亟待探索更有效的一线治疗策略。
研究全反式维甲酸联合地塞米松ITP一线治疗的选择
全反式维甲酸（All-trans retinoic acid, ATRA）是维生素A的活性产物，具有广泛的生物学功能，其在生物个体发育及维持正常生理状态中有重要作用，有介导细胞分化、增殖、凋亡以及免疫等功能。ATRA已被证明具有免疫调节和促进血小板生成作用。ATRA和HD-DXM在治疗血小板生成减少及破坏增多的机制上有协同作用，两种药物联合使用的疗效可能会优于单药治疗的效果。因此，国家血液临床医学研究中心假设ATRA联合HD-DXM治疗ITP的持续缓解率优于HD-DXM单药治疗，并开展首个开放的，多中心, 随机对照，II期临床试验来评估ATRA联合HD-DXM作为ITP一线治疗方案的安全性和有效性。
自2020年1月1日至2020年6月30日，该研究从中国的6个不同地区的医疗中心纳入132例18岁以上、未治疗过、新诊断的原发性ITP患者（血小板计数<30×109/L或血小板计数<50×109/L且伴临床显著出血）。受试者被1:1随机分成两组，接受ATRA（10 mg bid，口服12周） HD-DXM（40 mg/日，静滴4天）或单用HD-DXM。主要观察终点是6个月持续缓解率（血小板计数维持在30×109/L以上，至少比基础血小板计数增加2倍，无出血症状，不需要挽救治疗）。次要观察终点包括：初始缓解率、复发率、缓解持续时间、出血和健康相关生活质量等。
研究全反式维甲酸联合地塞米松ITP一线治疗的选择
研究发现，ATRA联合HD-DXM组6个月持续缓解率显著高于HD-DXM组（68% vs 42%；OR：3.095，95%CI：1.516-6.318; p=0.0017）。在6个月的随访中，ATRA联合HD-DXM治疗组有15例（25.0%）患者复发，HD-DXM单药治疗组有31例（53.4%）患者复发（P = 0.002）。在整个随访期间，ATRA联合HD-DXM治疗组的总体缓解及完全缓解（CR）持续时间均长于HD-DXM单药治疗组。
联合治疗可使ITP患者临床显著出血发生率从64%降低至39%（OR：0.371, 95%CI：0.184–0.751; p=0.0053）。此外，本研究共有114名受试者可供分析健康相关生活质量，使用ITP-PAQ量表评估患者生活质量。结果显示，第26周时ATRA联合HD-DXM治疗组在症状、疲劳、恐惧、工作、社交活动和总体生活质量方面的改善在统计学上显著高于HD-DXM单药治疗组。
联合治疗组最常见的不良反应包括皮肤干燥（48%）、头疼（19%）和失眠（19%），HD-DXM组最常见的不良反应包括失眠（15%）和焦虑或情绪障碍（12%）。两组的耐受性均良好，无4级及以上的不良事件。无治疗相关死亡。
结论
全反式维甲酸联合大剂量地塞米松治疗新诊断的原发性免疫性血小板减少症患者的安全性好，可提供持续的缓解反应。该方案或可成为这类患者的一线治疗选择，但仍需进一步扩大样本量，进行III期临床研究。
原文链接：
Huang QS, Liu Y, Wang JB, Peng J, Hou M, Liu H, Feng R, Wang JW, Xu LP, Wang Y, Huang XJ, Zhang XH. All-trans retinoic acid plus high-dose dexamethasone as first-line treatment for patients with newly diagnosed immune thrombocytopenia: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021 Oct;8(10):e688-e699. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00240-4. PMID: 34560012.
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