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导读
来自德国研究环境健康中心、慕尼黑工业大学以及海德堡大学医院等机构的研究人员合作，首次成功地在小鼠模型上攻克了慢性HBV感染。该研究成果于近日发表在了Journal of Clinical Investigation上。
研究人员在其发表的论文中指出：经高功能T细胞受体（TCRs）稳定转导的T细胞或可介导HBV感染细胞的清除，且造成的肝损伤有限。
乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有2.6亿多人患有慢性HBV感染。接种疫苗可预防HBV的新发感染，但对于HBV携带者，伤无真正的治愈方法。现有的药物只能阻止病毒在肝细胞中继续复制，但无法清除病毒。长此以往，功能性肝组织可能被纤维结缔组织取代，最终导致肝癌或肝硬化等并发症。
T细胞疗法清除HBV
图1 图中显示的是HBV特异性T细胞（绿色）攻击目标细胞，红色为目标细胞产生的病毒蛋白，蓝色为HBV阴性细胞（图片来源：Helmholtz Zentrum München / Jochen Wettengel）
众所周知，在慢性感染患者体内，病毒特异性T细胞要么无法检测到，要么活性下降。
然而，若患者能够自己「控制」病毒，就能检测到强烈的T细胞免疫应答。
慢乙肝的T细胞治疗旨在补充患者所缺乏或功能减退的HBV特异性T细胞库，以实现对HBV控制。
该研究中，研究人员证明，通过基因工程获得的稳定表达高功能性的HBV特异性TCRs的T细胞，能够高效、特异地清除HBV感染细胞。
研究摘要
研究人员评估了可稳定表达HBV特异性TCRs（具备HBV包膜/核的高亲和力）、并可识别欧洲/亚洲HLA-A2亚型的T细胞，其的治疗潜力和安全性。
来自健康供体（对照组）和慢乙肝患者的CD8⁺和CD4⁺ T细胞接种HBV特异性TCR后，在受感染的HepG2-NTCP细胞培养模型中清除HBV时，变成了多功能效应细胞。
将单次接种TCR的T细胞转移到HBV感染的人源化小鼠模型中，控制的HBV，以控制HBV感染，其病毒学标记物下降到4-5 log，甚至低于检测限。
在典型的临床环境中——即只有少数肝细胞被感染时，工程化T细胞在不损伤非感染细胞的情况下，可特异性地清除感染的肝细胞；而这些死亡的细胞可由肝细胞增殖补偿；ALT水平在第5天至第7天达到高峰，后又恢复正常。
同时，与Myrcludex B（HBV/HDV进入宿主的抑制剂）联合治疗可确保HBV感染的长期控制。
因此，经高功能T细胞受体（TCRs）稳定转导的T细胞或可介导HBV感染细胞的清除，且造成的肝损伤有限。
讨论
尽管该试验的TCR是从欧洲人群克隆而来的，但在不同的HLA-A2亚型上进行测试表明，该疗法可广泛适用于各种族人群。
从健康供体或慢乙肝患者的T细胞中获取的HBV特异性T细胞，并将其扩大到临床相似数量，同样可有效清除HBV感染细胞。
总之，无论供体在T细胞治疗前是HBV阳性还是HBV阴性，TCR转移均可产生高亲和力的HBV特异性T细胞。该种T细胞有强抗病毒能力，可使细胞培养模型和小鼠体内的cccDNA急剧减少。
因此，这种模仿自限性HBV感染后T细胞应答的过继性T细胞疗法（Adoptive cell therapy，ACT），或可使慢乙肝患者功能性治愈。
研究人员将以此为基础做进一步研究，继续探索将该疗法应用于更广泛的患者群体的方法。
信源：Helmholtz Association of German Research Centres. Checkmate for hepatitis B viruses in the liver. JUNE 11, 2019.
文献索引：Karin Wisskirchen et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI120228
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