由于武宗英年早逝，没有子嗣。朱厚熜的父亲兴献王（朱佑杬）是孝宗朱佑樘的亲弟弟，武宗朱厚燳又是朱佑樘的儿子，朱厚燳是朱厚熜的堂哥。这样说着可能有些乱，看下面这张图就清楚了。
按照《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则，杨廷和与张太后商议立朱厚熜为皇位继承人：
兴献王长子厚熜，聪明仁孝，德器宿成，伦序当立，已尊奉祖训兄终弟及之文告于宗庙，即日遣官迎取来京，嗣皇帝位。
这样朱厚熜捡了个大便宜，朱厚熜的继位也意味着孝宗这一脉断掉了。朱厚熜庙号明世宗，年号嘉靖。
嘉靖帝朱厚熜是中国封建历史上最为独特的皇帝，也是明朝皇帝中最任性和倔强的一位，他为人非常聪明，尤其在书法和文辞修养都有不错的造诣。
嘉靖皇帝进京登极承统时，年仅15岁。他以幼冲之年、藩王之资、数千里之遥而来北京做皇帝，可不是一件轻松的事情，他并非有皇太子那般正统的地位，被大臣拥立为君，也很容易被大臣废掉。但他是如何站稳脚跟、掌握政权的呢?在他刚登基不久就遇见一件十分棘手的事情：
正德十六年（1521）四月二十二日，这天朱厚熜奉旨到达北京，但是根据杨廷和的安排，需要以皇太子的身份通过东安门入文华殿，择日登基（礼官具仪，请如皇太子即位礼）。朱厚熜是一个个性极强的人，他想走大明门即位（遗诏以我嗣皇帝位，非皇子也）。双方争执不下，最后由张太后出面调节，答应了朱厚熜从大明门即位的要求。这是嘉靖的第一次胜利，要知道这时他才15岁。
这次事件仅仅是一个开始，但是也足以反映了他年纪轻轻就有相当的铁腕。如果是一个一般的皇帝，冲年即位，没有任何治国经验，朝政必然由皇太后和群臣把持，皇帝没有主见的话只能任凭别人摆布，顶多是一个摆设，但是以嘉靖的个性，他在位期间注定不会平静，还有更大的考验在等着他，后来他与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为他的皇考（即宗法意义上的父亲），以及他生父尊号的皇统问题发生了长达三年半的“大礼议之争”。
大礼仪争论的焦点是朱厚熜当了皇帝后，到底应该称谁为他的父亲。也就是称孝宗为父亲还是兴献王为父亲的问题。即位后三天，嘉靖派人把他的母亲从湖北安陆接到京城来，命礼部集议他的生父兴献王的尊称。礼部尚书毛澄、内阁大学士杨廷和等众官讨论应该称孝宗为皇考（父皇的意思），改称兴献王为皇叔父，他们主张不应重私亲，而应重大统的观点。朱厚熜对朝臣此议论极为不满，怒斥父母不应随意更换（父母可更易若是邪！），下令群臣重新讨论。尽管在汉朝和宋朝有过类似的先例，但是朱厚熜没有办法接受自己称自己的父亲、母亲为叔叔、婶婶，而称伯父为父亲。群臣还是坚持原来的观点。朱厚熜也不急，仍然下旨重议，就这样双方开始了拉锯战，僵持不下。有个叫张璁的进士，他看投了嘉靖的心思，也深知嘉靖不好应付，于是给朱厚熜上疏，极力附和嘉靖，并对杨廷和等人进行批驳（天下岂有无父母之国哉）。在得到张璁的支持后，嘉靖更加变得强硬，下手谕称父亲为兴献皇帝。杨廷和等人也丝毫不退让，并退还嘉靖的手谕，称不敢阿谀顺旨，并且指使言官弹劾张璁。后嘉靖以回湖北老家相威胁（避位奉母归藩），张太后被迫同意尊兴献王为帝，但拒不加“皇”字，嘉靖权宜之计，勉强答应了。过了一段时间，嘉靖又提出兴献帝宜加称“皇”字，杨廷和等人同样据理力争。嘉靖元年（1522），一场大火让嘉靖做出了让步，因嘉靖迷信神灵，误信杨廷和天变之言，不得不称孝宗为皇考，兴献帝为本生父，但不加“皇”字。
表面上看来，嘉靖做出了让步，实则迈出了更大的步子：嘉靖三年（1524），桂萼上疏请改称孝宗为皇伯考，兴献帝为皇考。二月，罢免杨廷和。三月，任命席书为吏部尚书。四月，追尊兴献帝为本生皇考恭穆献皇帝。五月，张璁、桂萼联名上疏，提出去掉“本生”二字。九月，嘉靖诏示天下，称孝宗为皇伯考，献皇帝为皇考。并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在武宗之上，改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以嘉靖帝的胜利最终结束。在这期间，反对嘉靖的人或下诏狱拷打，或摘官夺俸，或令其归家。
虽然嘉靖还很年轻，经过大礼仪事件，大臣们都见识到了这位少年皇帝的厉害，从此树立了至高无上的权威，嘉靖此后变得更加独断专行，刚愎自用。
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