仅供医学专业人士阅读参考武田医学部和医学界合作，有幸邀请到首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授，对EASL-ILC 2022大会上关于白蛋白疗效的影响因素以及预测因子等内容作进一步解读，今天小编就来聊一聊关于蛋白分选的信号假说及机制?接下来我们就一起去研究一下吧!
蛋白分选的信号假说及机制
仅供医学专业人士阅读参考
武田医学部和医学界合作，有幸邀请到首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授，对EASL-ILC 2022大会上关于白蛋白疗效的影响因素以及预测因子等内容作进一步解读。
随着研究证据的不断更新，白蛋白的应用指征也在不断变化，其在肝病领域的临床应用愈加广泛。在2022年6月召开的欧洲肝脏研究协会（EASL）国际肝病大会上，专家们不仅分享了人血白蛋白在相关疾病治疗中的最新进展，还分析了白蛋白疗效的影响因素以及预测因子。
此次大会上，来自英国的M. Hook教授介绍了一项对ATTIRE试验的事后分析研究，旨在探索性别因素对于接受白蛋白治疗后效果的影响；来自意大利的C. G. Gambino教授则介绍了中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）与肝肾综合征急性肾损伤患者使用特利加压素和白蛋白的治疗反应，旨在探索NGAL对白蛋白治疗效果的预测作用。本文将结合EASL ILC 2022大会关于白蛋白治疗的最新进展，探讨对其疗效的影响因素以及预测因子。
性别是影响白蛋白治疗效果的因素之一
性别是影响对自身和外来抗原（例如，来自真菌、病毒、细菌、寄生虫和过敏原的抗原）的免疫反应的生物学变量，而男性和女性对外来和自身抗原的免疫反应不同，并且在先天和适应性免疫反应方面表现出差异。急性失代偿（AD）和慢性加急性肝衰竭（ACLF）的特征是全身炎症和免疫抑制增加，已有数据证实了健康人群中炎症反应的性别差异[1]且AD/ACLF人群结局中也存在性别差异[2]。对于ATTIRE试验的事后亚组分析则提示，性别不同会对失代偿期肝硬化及血清白蛋白＜30g/L住院的患者输注白蛋白治疗的效果造成不同的影响[3]，本次大会上，来自英国的M. Hook教授介绍了其对此进行的更加深入的研究[4]。
ATTIRE是一项随机、多中心、公开标签的试验，研究纳入777例因失代偿期肝硬化及血清白蛋白＜30g/L住院的患者（男性患者=550例，女性患者=227例），在其接受标准护理或白蛋白治疗（使血清白蛋白＞30 g/L）长达14天或出院后，统计并分析患者基线临床特征和治疗结果。事后分析结果发现，除了男性患者血清肌酐值较女性升高（P＜0.001）之外，性别之间的基线特征基本相似，而在整个试验治疗期间，虽然白蛋白的输注剂量在男女性别之间没有差异，但是白蛋白治疗组的女性血清白蛋白值较高于男性且差异具有统计学意义（P＜0.001）（图1）。
图1：相同白蛋白的给药剂量下，女性血清白蛋白水平较高于男性
该研究还进一步分析了不同治疗组之间性别对治疗效果的影响。结果表明，与标准治疗组相比，白蛋白治疗组女性的肾功能不全发生率较少（卡方检验，P=0.009），肺水肿或体液超负荷严重不良事件的发生率则无明显差异。与之相反，白蛋白治疗组男性肾功能不全发生率与标准治疗组无明显差异，但肺水肿或体液超负荷严重不良事件的发生率则为标准治疗组的4倍（图2）。这表明，女性在接受白蛋白输注治疗后，其肾功能不全减轻且不会发生水肿风险增加。该研究结果支持性别不同会使白蛋白输注效果产生差异。
图2：女性白蛋白治疗组肾功能不全发生率较标准治疗组降低，而男性治疗组水肿风险较标准治疗组升高
中性粒相关标志物可预测
HRS-AKI患者白蛋白治疗反应
中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）是一种新型的尿液生物标志物，此种脂质运载蛋白在正常情况下在肾小管细胞中几乎不表达，但在肾小管细胞受损时高度过度表达[5-6]。本次大会上，来自意大利的C. G. Gambino教授在介绍了尿液NGAL可预测肝肾综合征患者对特利加压素和白蛋白的治疗效果[7]。
研究回顾性分析了2015年至2020年意大利帕多瓦大学医院连续收治的48小时内未缓解肝硬化合并AKI的患者数据，旨在探讨尿液NGAL（uNGAL）能否有效鉴别不同类型的AKI、预测肝肾综合征（HRS）-AKI患者对特利加压素和白蛋白治疗的应答以及预测患者住院期间与90天的病死率。研究最终纳入162例患者，平均年龄为62±10岁，男性占比77%。35例患者（22%）为低血容量性AKI，64例（39%）为HRS-AKI，27例（17%）为急性肾小管坏死（ATN）-AKI，36例（22%）为混合型AKI。结果发现，ATN-AKI患者的uNGAL水平明显高于其他类型AKI患者（1162 vs. 109ng/ml，P＜0.001，图3），uNGAL对ATN-AKI具有较高的识别能力（AUROC=0.854，95%CI：0.767~0.941，P＜0.001），最佳阈值为220 ng/ml（灵敏度89%，特异性78%）。
图3：不同类型AKI患者中uNGAL值
对特利加压素和白蛋白治疗有反应的患者其尿NGAL值显著降低（P＜0.05），相比尿NGAL值≥220ng/ml时，HRS-AKI患者特利加压素和白蛋白治疗的反应率在uNGAL值＜220ng/ml时显著升高（70% vs. 33%，P=0.015）（图4）。说明uNGAL值水平与HRS-AKI患者对特利加压素和白蛋白治疗的反应相关，且较高的uNGAL值预示着HRS-AKI患者对特利加压素和白蛋白治疗的反应较差。因此，uNGAL是肝硬化AKI鉴别诊断的良好生物标志物，可以预测HRS-AKI患者对特利加压素和白蛋白治疗的应答，而且是病死率的独立预测因子。
图4：uNGAL值较高的HRS-AKI患者对特利加压素和白蛋白治疗的反应较差
有效白蛋白浓度可预测失代偿期
肝硬化患者预后和HSA治疗效果
除了本次大会上报道的NGAL对HRS-AKI患者白蛋白治疗效果具有预测作用之外，此前有研究表明有效白蛋白浓度也可作为失代偿期肝硬化患者预后和治疗效果的生物标志物[8]。该项大型观察性研究[8]中评估了319例因继续失代偿期肝硬化住院的患者，以及18例年龄和性别相当的失代偿期肝硬化门诊患者，并分析了其总白蛋白浓度（tAlb）和有效白蛋白浓度（eAlb）与白蛋白治疗后临床结局的相关性。结果表明，在住院患者中，tAlb和eAlb均与肝硬化的严重程度相关，但eAlb的相关性更加密切。30天内发生慢加急性肝衰竭（ACLF）的患者tAlb和eAlb显著降低；多变量分析显示，eAlb是入院后30天内发生ACLF的独立预测因子；入院时eAlb≤0.81g/dL的患者30天内ACLF累积发病率明显高于eAlb＞0.81g/dL的患者（49% vs. 35%；P=0.001）（图5）。此外，eAlb水平较低的患者90天死亡率明显高于eAlb水平较高的患者（37% vs. 18%；P＜0.001）。这些结果均证明，eAlb可作为失代偿期肝硬化患者的白蛋白给药后预后及疗效的预测因子。
图5：根据eAlb浓度分层的患者入院后30天内ACLF发生率
总结：
综上所述，本次大会上M. Hook教授所报告的研究表明，性别不同会对失代偿期肝硬化及血清白蛋白＜30g/L住院的患者输注白蛋白治疗的效果造成不同的影响；C. G. Gambino教授所报告的研究表明，uNGAL可预测肝肾综合征患者对特利加压素和白蛋白的治疗效果。此外，大会之外的另一项研究也表明，eAlb可作为失代偿期肝硬化患者的白蛋白给药后预后及疗效的预测因子。这些研究结果进一步加强了在临床实践中将这些影响因素及预测因子作为预后评估的生物标志物以及指导治疗采用的潜在有用性，为未来白蛋白在临床上的更加个体化和精准化的应用提供参考依据，也为相关领域的未来研究提供了坚实的研究背景。
专家简介
谢雯
首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任
主任医师，教授，博导
北京医学会肝病学分会候任主任委员
中国防痨协会结核病与肝病专业分会副主任委员
中华医学会肝病学分会肝炎学组委员
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
国家科技奖励评审专家
国家发改委药品价格评审中心评审专家
国家自然科学基金评审专家
《肝脏》《临床肝胆病杂志》《中国医刊》《中国临床医生》等多家杂志编委
参考文献：
[1]Klein,S.L.&Flanagan,K.L.Sex differences in immune responses.Nature Reviews.Immunology 2016,16(10),pp.626–638.
[2]Kur,P.et al.Sex Hormone-Dependent Physiology and Diseases of Liver.International Journal of Environmental Research and Public Health 2020,17(8).
[3]China,L et al.A Randomized Trial of Albumin Infusions in Hospitalized Patients with Cirrhosis.The New England Journal of Medicine 2021,384(9),pp.808–817
[4]M.Hook,et al.Post hoc analyses of the ATTIRE trial suggest potential gender differences in response to albumin ATTIRE.2022 ILC.THU499.
[5]Huelin P,et al.Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin for Assessment of Acute Kidney Injury in Cirrhosis:A Prospective Study.Hepatology.2019 Jul;70(1):319-333.
[6]Puthumana J,et al.Urine Interleukin 18 and Lipocalin 2 Are Biomarkers of Acute Tubular Necrosis in Patients With Cirrhosis:A Systematic Review and Meta-analysis.Clin Gastroenterol Hepatol.2017 Jul;15(7):1003-1013.e3.
[7]C.G.Gambino,et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts response to terlipressin and albumin in patients with hepatorenal syndrome.2022 ILC.OS062.
[8]Baldassarre M,et al.Determination of Effective Albumin in Patients With Decompensated Cirrhosis:Clinical and Prognostic Implications.Hepatology.2021 Oct;74(4):2058-2073.
审批编号：VV-MEDMAT-73484
获批时间：2022年8月
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