1接下来，让我们先回顾一下SA的临床意义…，今天小编就来聊一聊关于血清白蛋白制剂?接下来我们就一起去研究一下吧!
血清白蛋白制剂
血清白蛋白（SA）作为体内最丰富的可溶性蛋白，参与多种调控功能，并且承担了外源性药物的结合与转运作用。新生儿Fc受体（FcRn）在体内负责维持白蛋白与IgG稳态。近来FcRn拮抗剂已成为治疗重症肌无力（MG）等由IgG介导的自身免疫性疾病的新型有效方法。但考虑到药物作用机制、SA与FcRn的相互作用以及SA稳态的重要性，探究FcRn拮抗剂对SA的影响对药物未来的研发和应用有重要作用。近期，一篇发表于Frontiers in Immunology杂志上的文章即为我们介绍了SA的功能、SA稳态的重要性以及目前现有研究关于FcRn拮抗剂是否会影响SA水平的相关数据
1。接下来，让我们先回顾一下SA的临床意义…
SA的临床意义：参与调节人体多项功能，共同维持体内稳态
众所周知，SA作为血液中最丰富的血浆蛋白，它在维持人体内血浆渗透压和调节血管室之间液体分布上有重要作用。除此之外，SA还有其他一些重要功能，包括结合和转运多种内源性分子和外源性药物，以及抗氧化和抗炎特性。这些功能相互作用，共同维持体内稳态1。
√ 内源性结合和转运：SA在全身许多内源性分子的结合和转运中起主导作用，包括甲状腺素、胆红素、氨基酸和脂肪酸 (FAs)。此外，SA还可结合含胆固醇的囊泡并介导成纤维细胞和其他外周细胞之间的分子转运。
√ 外源性结合和转运：SA具有很强的结合和转运外源分子作用，因此对于进入人体的药物而言，SA是结合外源药物的“主力军”。这些外源性分子对SA的亲和力可以影响药物的行为，潜在地影响药物的给药速度以及药物的疗效或毒性。
√ 抗炎抗氧化：SA可结合多种炎症介质，并参与调节全身炎症中的免疫反应。有研究表明SA占据了总自由基捕获活性的70%以上，因此其被视为循环系统中占主导地位的抗氧化剂。
SA浓度失衡后果：影响药物疗效及副作用，不利于多种疾病预后
在健康人体内，SA的浓度处于一个稳态水平。但由于药物、疾病等原因，会导致体内SA浓度失衡。鉴于SA在机体中发挥着多种作用，其浓度失衡必然会导致一些不良后果（图1）1。
图1. SA的生理功能及浓度失衡后的影响
目前研究已发现，白蛋白的结构改变或SA浓度的变化会改变药物结合能力，影响药代动力学，进而影响治疗效果和/或副作用。其中，低浓度的SA会导致有效结合位点减少，因此较大比例应与SA结合的药物以游离状态存在，从而增加了潜在的副作用风险。此外，一种药物的游离部分还可能同时受到其他与SA结合药物的影响，从而在蛋白质结合水平上产生药物间相互作用1。从更深远的角度来看，SA浓度下降对药物疗效及副作用的影响，还会进一步影响患者的预后。
其实，目前一些研究也发现，SA浓度下降本身与多种慢性疾病的疾病严重程度恶化和死亡率增加有关，包括心血管疾病（CV）、代谢性疾病、自身免疫性疾病和失调1。譬如，一项研究对中国某医院中心在2009-2015年的166例MG住院患者进行了分析，发现SA浓度较低的患者病情更严重，肌无力危像发生率明显高于SA浓度较高的患者(P<0.05)2。此外，低SA浓度与总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高有关，同时与CV死亡风险增加有关3。可见，SA浓度下降并不利于一些疾病的预后。
FcRn拮抗剂对SA的影响：临床研究结果显示efgartigimod使用不影响白蛋白水平
FcRn是一种广泛表达的细胞受体，主要存在于酸性的核内体中。在细胞中，白蛋白在酸性pH值的核内体中与FcRn结合，当FcRn-白蛋白复合物到达细胞表面时，处于中性pH值条件下，白蛋白与FcRn分离并进入到再循环中。因此，白蛋白与FcRn结合可免受细胞溶酶体的降解，从而延长其半衰期，进而有助于维持体内SA浓度。
在人体内，FcRn还可以结合IgG，并以类似的方式介导IgG的再循环。目前已表明，IgG与白蛋白在FcRn上的结合位点不同且不重叠，在分析FcRn-白蛋白-抗体复合物的结构时发现，IgG和白蛋白可同时与FcRn结合（图2）1。
图2.（A）FcRn介导IgG和白蛋白再循环示意图；（B）FcRn与IgG和白蛋白复合物结构示意图
然而，与FcRn结合的IgG抗原结合片段（Fab）臂具有高度灵活性，可能影响FcRn的介导功能行为1。根据目前研究推测的FcRn结合模型来看，当FcRn结合IgG并与细胞膜成“站立”模型时，IgG的Fab臂和细胞膜之间可能发生碰撞，导致功能较差（图3B）；而处于“平躺”模型时，这种取向调节了IgG的Fab臂，但可能限制与白蛋白的结合位点（图3C）；当处于“倚靠”模型时，FcRn可以最有效的容纳IgG和白蛋白（图3D）。但是，过大的IgG免疫复合物结合FcRn可能使其处于“平躺”模型，从而限制与白蛋白结合4。
图3. 研究推测的三种FcRn结合模型
近年来，通过阻断FcRn与致病性自身抗体相互作用，从而促进致病性自身抗体加速降解的FcRn拮抗剂被研发出来，用于治疗IgG介导的多种自身免疫性疾病，包括MG。那么，FcRn拮抗剂是否会影响SA浓度呢？
根据目前研发的几种FcRn拮抗剂（包括Rozanolixizumab、Nipocalimab、Orilanolimab、Batoclimab和efgartigimod）的临床前及临床期研究数据来看，除efgartigimod以外，大多数FcRn拮抗剂对SA浓度有一定影响（表1）1。
表1. FcRn拮抗剂已发表研究中对SA浓度的影响
√ Efgartigimod Ⅰ期临床试验，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入62例健康志愿者，旨在探究单次和多次递增静脉内剂量的FcRn拮抗剂efgartigimod的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性。研究期间发现，efgartigimod并未降低SA浓度5。
√ 另一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究中，共纳入38例免疫性血小板减少症（ITP）患者，以1:1:1的比例被随机分配接受4周静脉输注安慰剂或efgartigimod（剂量为5mg/kg或 10mg/kg）治疗，旨在探究efgartigimod在成人原发性 ITP 患者中的安全性和有效性。研究显示，安慰剂组和治疗组从基线到最终输注后3天的SA浓度变化相似6。
√ 在一项为期34周Ⅱ期多中心、开放标签可行性试验中，纳入了34例接受efgartigimod治疗的轻度至中度寻常型天疱疮（PV）/落叶型天疱疮患者，以探究efgartigimod治疗该疾病的疗效和安全性。研究期间发现，平均SA浓度在正常范围内轻微且短暂地增加，在治疗停止后恢复到基线水平7。
√ 最后，efgartigimod治疗gMG的Ⅲ期ADAPT试验是一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，共纳入167例成人患者，分别接受10mg/kg静脉输注efgartigimod和安慰剂治疗，旨在评估efgartigimod治疗gMG的有效性和安全性。该研究表明efgartigimod治疗可带来显著且迅速的临床获益，兼具良好的安全性和耐受性。此外，同Ⅰ期和Ⅱ期研究一样，也未观察到SA浓度降低8。
从目前的数据来看，efgartigimod在治疗多种疾病时几乎对SA浓度无影响，这可能使其疗效和安全性更加稳定。
目前，efgartigimod已被FDA、日本和欧盟批准用于治疗成人gMG患者。与其他FcRn拮抗剂不同，efgartigimod是一种人IgG1抗体Fc片段，是FcRn的一种天然配体。与内源性IgG相比，efgartigimod与FcRn的亲和力更强。不过，目前尚不清楚对SA浓度的影响差异是否可能与FcRn拮抗剂的设计差异有关，譬如结构（全长IgG vs Fc片段）、亚类、Fc效应区、结合模式、亲和力、pH依赖性或结合表位。
专家简介
卜碧涛教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科副主任，教授、主任医师，硕/博士生导师
同济医院神经病学研究所副所长
湖北省中西结合学会神经病学分会主任委员
中华医学会神经病学分会肌病学组及免疫学组委员
中国神经肌肉病和周围神经病诊治规范培训同济中心主任
中国卒中学会神经免疫分会常务委员
中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员
武汉市医学会神经病学分会免疫学组组长
湖北省医学会神经病学分会常委
美国神经科学学会海外会员
专家点评
重视自身免疫性神经疾病中血清白蛋白的作用
这篇综述系统地总结了血清白蛋白（serum albumin，SA）的生理作用及新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）在维持SA内稳态中的重要地位。SA在体内发挥重要生理作用，如抗炎、抗氧化和维持体液内稳态，同时也结合和转运多种内源性分子和药物分子等等。该综述强调了SA浓度失衡与疾病转归及药物疗效之间的关系，所以维持SA正常浓度对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。新一代药物FcRn拮抗剂已被开发用于临床，efgartigimod获FDA批准用于成人gMG治疗，并即将在中国上市。人们不禁会问，这类产品对SA有什么样的影响？会影响疾病转归吗？这篇综述系统小结了目前几种常见的拮抗剂对SA的影响，包括Rozanolixizumab、Nipocalimab、Orilanolimab、Batoclimab和efgartigimod，提供的证据表明efgartigimod对SA浓度影响很小，而其他几种拮抗剂显示出一定程度的影响。该综述提醒临床医生们，要重视接受FcRn拮抗剂治疗的患者SA浓度的变化，并需进一步探讨SA浓度变化与疾病转归的关系，设计出更安全、更合理的治疗方案。
小结
SA参与调节人体多项功能，对维持体内稳态有重要作用。其中，SA承担着外源性药物结合和转运作用，SA浓度变化关系到药物疗效和毒性以及相关的疾病预后。因此，了解SA的临床意义以及SA浓度变化可能带来的后果有助于疾病管理和药物研究。Efgartigimod等FcRn拮抗剂作为创新性的药物，在治疗MG等由IgG介导的自身免疫性疾病中已展示出疗效和安全性。但在未来的研究和应用过程中，需要考虑更长远的疗效和安全性问题，最佳治疗方案选择，以及一些并发症的管理和药物间相互作用。探究FcRn拮抗剂对SA浓度的影响可能有助于解决以上问题。基于目前的研究数据，除efgartigimod以外，其他在研的FcRn拮抗剂大多对SA浓度有一定影响。至于造成这种差异的原因以及这些影响可能带来的后果还需要进一步的探究。
参考文献：
1.Ward ES, et al. Front Immunol. 2022 Jun 1;13:892534.
2.Weng YY, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Sep;95(39):e5000.
3.Arques S. 2020 Oct;69(4):192-200.
4.Pyzik M, et al. Front Immunol. 2019 Jul 10;10:1540.
5.Ulrichts P, et al. J Clin Invest. 2018 Oct 1;128(10):4372-4386.
6.Newland AC, et al. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):178-187.
7.Goebeler M, et al. Br J Dermatol. 2022 Mar;186(3):429-439.
8.Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536.
ZMCNNP20220825006 Expire Date 2023/08/25
