四大文明古国中的巴比伦是一个较为特殊的存在：尽管这个古国曾与古埃及、古印度以及华夏文明并列，然而巴比伦王国却不是其诞生地中东两河流域最早形成的国家，事实上巴比伦之所以与古埃及、古印度以及华夏文明并列为四大文明古国是因为这是中东两河流域最具典型意义的国家，而不是最早诞生的国家。在距今8000多年前在今天的耶路撒冷附近出现了目前所知的人类历史上最古老的城市——耶利哥城，这使中东两河流域的美索不达米亚文明成为世界上最早的城市诞生地。大约7000年前美索不达米亚的城邦在世界范围内率先掌握了金银矿石冶炼的技术，大约6000年前他们开始冶炼青铜。在大约5200年前定居在美索不达米亚平原南部的苏美尔人创造了迄今所知的人类历史上最古老的文字——苏美尔楔形文字。苏美尔人还发明了世界上最早的历法太阴历。
大约在公元前32世纪左右中东两河流域的苏美尔文明诞生了最早的城邦国家：有的城邦联合起来组成一个大的城邦群，城邦群的出现利于集中人力、物力、财力维护水利工程设施，从而使农田得到更好的灌溉。苏美尔各城邦之间也会爆发战争，在长期的兼并战争中逐渐涌现出乌尔、乌鲁克、拉格什、温马等较为强大的城邦。公元前2378年拉格什城邦爆发了目前世界范围内有明确文字记载的最早的人民起义，这次起义之后拉格什的贵族们被迫对平民进行让步，从而陆续出台了一系列利于民众的政策。然而拉格什的起义却像后来的法国大革命一样引起了邻邦贵族的仇视，于是温马和乌鲁克联手消灭了拉格什。随后温马城邦在国王卢伽尔扎吉西的领导下先后征服乌鲁克、乌尔、拉尔萨等城邦，使中东两河流域南部的苏美尔城邦全都臣服于他，随后他将目光投向了位于两河流域北部的闪米特人。
根据《圣经》的说法：亚当和夏娃因偷吃禁果而被逐出伊甸园，之后他们的后代日渐繁衍成为后来的人类。在人类的早期历史上曾爆发过一场险些毁灭全世界的大洪水，所幸诺亚造出方舟带着配对的生灵成功躲避了肆虐的洪水。洪水过后诺亚带着人们重建世界，在诺亚的儿子中有一个名叫”闪“的，据说他的后代繁衍形成了闪米特人。闪米特人并不是单一民族，而是包含了母语属性有关联的一群民族的集合体。就在卢伽尔扎吉西统一两河流域南部的苏美尔城邦之时闪米特人的阿卡德部族中也涌现出一位传奇领袖萨尔贡。在神话传说中萨尔贡是一个出身贫寒的平民子弟，可他凭借自己的智慧成为了部族首领，在他的影响号召下闪米特各部族形成了统一的力量，于是完成内部统一的苏美尔人和闪米特人在卢伽尔扎吉西和萨尔贡两位雄主的领导下不可避免地将为统一两河流域而战。
萨尔贡组建了世界军事史上第一支国家常备军，尽管这只是一支5400人左右的队伍，但在那个人类刚由懵懂的原始部族过渡而来的时代里这支训练有素的常备军仍是令萨尔贡的敌人闻风丧胆的存在。萨尔贡亲率这支队伍战胜了卢伽尔扎吉西统率的由50个苏美尔王公组成的联军，统一了两河流域。随后阿卡德弓箭手在萨尔贡的指挥下从伊拉姆山口向西进发，沿幼发拉底河而上直到地中海东岸。在此之前包括阿卡德部族在内的全体闪米特人都过着居无定所的游牧生活，然而在接触到苏美尔人的文明之后闪米特人逐渐开始过上定居农业生活，他们开始使用苏美尔人的楔形文字书写闪米特语，闪米特人开始与苏美尔人日渐融合。大约在公元前2191年位于两河流域东北山区地带的游牧部落库提人入侵两河流域并灭亡了由萨尔贡建立的阿卡德王国，此后两河流域进入近一个世纪的库提人统治时期。
库提人在两河流域的统治被乌鲁克人所终结，然而乌鲁克人有很快被乌尔人打败，大约在公元前2113年乌尔人建立了统一两河流域南部诸城邦的乌尔第三王朝。这个王朝的第一代国王乌尔纳姆留给后人一部《乌尔纳姆法典》，尽管这部法典早已在历史长河中逐渐失传，但仍被公认为人类文明史上现存的最早的成文法。乌尔第三王朝一共历经5代国王，这些国王都喜欢穷兵黩武、大兴土木，激起了国内平民的反抗。到了末代国王伊比辛统治时期乌尔第三王朝同时遭受来自东面的埃兰人和来自西北方向的阿摩利人的攻击，大约在公元前2006年左右伊比辛被埃兰人俘获。然而俘获了伊比辛的埃兰却没能成功控制住两河流域的局势，在此之后两河流域重新陷入到小国争战的状态。
在长期的小国争战过程中位于幼发拉底河畔的巴比伦城邦逐渐脱颖而出——这是一个由闪米特人的阿摩利部族在公元前2200年前后建立的城邦。在经历与邻邦近一个世纪左右的争夺之后巴比伦迎来了他们的第六代首领汉谟拉比：巴比伦人在汉谟拉比的率领下与伊拉姆人展开了长达30年左右的战争，最终汉谟拉比赢得了战争的胜利，统一了两河流域，此后两河流域也被称为巴比伦尼亚。汉谟拉比在统一两河流域后统治了这一地区12年：在这12年里他以勤政而闻名于世——来自全国各地的信使不断将地方上发生的各种事务汇报给汉谟拉比，而他总是在第一时间进行批复。他亲自研究农田灌溉技术和贸易规则，他设立中央政府机构，向地方委派总督，颁布统一的税制并将全国各地的水利设施置于统一管理之下。不过最令汉谟拉比声名大噪的还得算是《汉谟拉比法典》——由于《乌尔纳姆法典》的失传使这成为了世界上现存的古代第一部比较完备的成文法典。
巴比伦王国的边疆驻扎着确保国家安全的常备军，巴比伦的商人可以在国家军队的保护下安全地穿行于各城镇之间。这一时期巴比伦的神庙开始扮演起人类历史上最早的银行角色——神庙通过向商人借贷而促进商业的发展。随着商业的发展也使巴比伦的文化空前繁荣起来：比起之前的阿卡德王国、乌尔第三王朝而言：巴比伦王国是古代中东两河流域所有古王国中留存至今的考古遗迹和艺术作品最多的，这也是巴比伦王国成为古代两河流域文明最为典型代表的原因。大约在距今4000年前马通过商业贸易被带入巴比伦人的视线，从此这种动物将极大改变这一地区的历史：在此之前两河流域的游牧民族放牧的动物中并没有马，随着马被引入两河流域后获得马匹的不只有巴比伦人，还有周边的游牧民族，这就使游牧民族具有了更强的机动性。大约在公元前1595年赫梯人乘着马拉的战车从北部的小亚细亚半岛侵入两河流域灭亡了巴比伦王国。
除了赫梯人之外另一个部族也因为马匹的引入而大获其利——这个部族就是亚述人。亚述最早是位于底格里斯河中游西岸的一个城邦国家，大约立国于公元前2000年左右。亚述自立国之日起就以彪悍善战闻名，曾与统一两河流域的萨尔贡争雄，失败后被迫偏居一隅。公元前1815年—公元前1783年在位的国王沙马什阿达德一世在位时期亚述征服了埃什努那、马里等城邦，连日后统一两河流域的汉谟拉比也一度臣服于亚述，尽管后来汉谟拉比设计打败了亚述，迫使亚述人不得不再次蛰伏，然而随着巴比伦王国的覆灭使亚述人重新看到了希望：侵入两河流域的赫梯人是亚述人的世仇，在此之前赫梯曾征服过亚述，公元前1300年亚述人驱逐了赫梯人，成为两河流域的新主人。公元前883—前859年在位的亚述王纳西尔帕二世进行了卓有成效的军制改革：亚述军队开始用马匹和战车武装起来并普遍列装铁制兵器。亚述凭借强大的军事实力向西扩张，尽管遭到了大马士革等城邦的顽强抵抗，但这些抵抗最终都被亚述人粉碎了。
公元前732年亚述终于攻克了多年来朝思暮想的大马士革城邦，随即又将目光投向了希伯来人的撒玛利亚城邦。就在这时亚述军队中的一名将领发动政变夺取了王位，这位将领随即自称萨尔贡二世。公元前721年萨尔贡二世征服了以色列王国，公元前720年～公元前717年又占领叙利亚全境，公元前714年他大败位于今天 小亚细亚半岛东部的乌拉尔图王国。公元前705年萨尔贡二世战死沙场，然而他的儿子辛那克里布继承了他的遗志并取得了更加非凡的成就：公元前700年辛那克里布攻陷了希腊人在小亚细亚半岛的艾奥尼亚要塞，随后辛那克里布将目光瞄准了北非大国埃及。当时的埃及也是一个强大的国家，双方的战争一直持续到辛那克里布的孙子在位时期。辛那克里布的孙子在位时期亚述帝国进入到最为鼎盛辉煌的时期：其疆域北起高加索、南到波斯湾、东临伊朗高原、西部将位于北非的埃及囊括在内。
亚述人长于军事扩张，却并不擅长地方治理，尽管他们构建起了一个当时疆域辽阔的帝国，却无法维持这个帝国的长治久安：公元前655年埃及率先摆脱亚述的统治而独立，此后亚述统治下的各民族纷纷掀起反抗浪潮，公元612年迦勒底人和米底人组成的联军攻陷了亚述帝国的都城尼尼微，迦勒底人随即在两河流域建立起新巴比伦王国。新巴比伦王国以被称为世界七大奇迹之一的空中花园而闻名，然而这已是两河流域古王国最后的辉煌了——公元前539年波斯帝国的居鲁士大帝率军包围了巴比伦城，城内的祭司竟打开大门放波斯军队入城，两河流域被波斯征服。此后两河流域又先后被亚历山大帝国、塞琉古王朝、安息帕提亚帝国、萨珊波斯王朝、阿拉伯帝国、伊尔汗国、奥斯曼土耳其帝国，在长达2457年的时间里两河流域再没兴起过本土文明，而是一直处于周边大国的统治之下，直到1918年奥斯曼土耳其帝国作为战败的同盟国成员在一战后被协约国肢解。昔日两河流域文明覆盖的区域包括今天的伊拉克、科威特、叙利亚、黎巴嫩、以色列、巴勒斯坦以及土耳其东南部等地，而昔日两河流域的中心巴比伦城如今则掩埋在距离今天的伊拉克首都巴格达大约90千米外的漫漫黄沙之下。
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