高苄基醚类化合物在功能材料、农药和药物化学等领域有重要应用，是化学和药物化学领域的研究重点。遗憾的是，该类化合物位阻较大，难以通过经典的SN2取代反应合成。醚α-C−H键插入反应是在醚α位引入取代基最有效方法之一，但是，迄今，该策略仅限于拉电子基稳定重氮化合物所生成的acceptor或donor-acceptor卡宾。重氮化合物不稳定、易爆炸，大量使用存在安全隐患。Donor金属卡宾对醚α-C−H键插入反应极为有限，且都是分子内反应，分子间反应仍是一个亟需解决的挑战。
近日，东北师范大学毕锡和教授（点击查看介绍）课题组结合邻三氟甲基苯磺酰腙的易分解性和银对卡宾的配位弱稳定作用，即时生成高亲电银卡宾，首次实现了分子间磺酰腙对醚α-C−H键的选择性插入，合成了一系列药物学重要的高苄基醚化合物。该策略同时适用于分子间和分子内反应，具有原料易得、官能团耐受性和区域选择性高、可放大合成等优点，为Williamson醚合成、Mitsunobu反应等经典方法难以制备的大位阻醚提供了简便合成方法。相关论文发表于Nature Communications 杂志上。
图1. 卡宾插入醚α-C−H键的研究进展
2020年，毕锡和课题组以他们所发展的低温可分解的N-邻三氟甲基苯磺酰腙为卡宾前体，利用银卡宾策略实现了磺酰腙作为重氮前体与烷烃3° C−H键的选择性插入反应，解决了donor型金属卡宾难以与烷烃发生分子间C−H反应的问题（Chem, 2020, 6, 2110-2114，点击阅读详细）。但是将银催化应用于醚α-C−H键插入存在额外的挑战，醚氧原子与Lewis酸性的银存在竞争配位，可能会使银催化剂失活（Organometallics, 2004, 23, 1200）。作者首先以乙醚和N-邻三氟甲基苯磺酰腙2a为模型反应，经过一系列条件筛选，以96%的收率得到了目标产物3。值得注意的是，其它常用于醚C–H键插入催化剂，如TpBr3Cu(NCMe) 和Rh2(S-DOSP)4对本反应几乎无效。相同反应条件下，以N-对甲基苯磺酰腙为卡宾前体时，收率从96%急剧下降到35%。因此，银对卡宾的弱稳定作用和磺酰腙的易分解性对实现该反应都有重要作用。
图2. 条件优化
该反应的底物适用范围非常宽泛。如图3所示，各种（杂）芳香醛衍生的N-邻三氟甲基苯磺酰腙都能高效地与乙醚发生α-C−H键的插入反应。各种常见的官能团，如卤素（F、Cl、Br和I）、吸电子基团（Ms、NO2、CF3、CN、CO2Me、OAc、OCF3、Ac、CHO和乙炔基）和供电子基团（Me、OMe和OBn）在苯环的邻、间、对位都能得相应的α-C−H插入产物。值得一提的是，二芳基酮衍生的N-邻三氟甲基苯磺酰腙能以中等收率得到目标产物，这是首例分子间的donor-donor卡宾对C(sp3)−H键的插入反应。银催化donor-acceptor磺酰腙反应的收率与文献报道的donor-acceptor重氮化合物相当，但可以避免缓慢滴加相应的重氮化合物，其中芳基三氟甲基酮衍生的N-邻三氟甲基苯磺酰腙的反应，是首例分子间的氟烷基卡宾对醚α-C−H键的插入反应，为向醚类化合物引入氟原子提供了新的思路和方法。
图3. N-邻三氟甲基苯磺酰腙的底物范围
随后，作者研究了醚组分的范围（图4）。位阻较大的二级烷基醚和缩醛，常见的二烷基醚和苄基醚，均以较高产率生成了相应的α-C−H插入产物。各种饱和环醚也能都顺利反应得到相应的苄基氧杂环化合物。增加醚的浓度后，反应活性较低的甲基醚也能以中等的收率得到一级C(sp3)–H键插入产物。但是，芳基烷基醚只能得到衡量的C–H键插入产物，主要发生Büchner反应，以中等收率得到了环庚三烯。
图4. 底物醚的范围
该策略可以进一步用于分子内反应，合成天然产物和药物分子广泛存在的5到7元氧杂环化合物（图5）。苯环上连有醚侧链的N-邻三氟甲基苯磺酰腙发生分子内C–H插入，以较高产率得到苯并氧杂环产物。例如，二氢苯并呋喃结构单元广泛存在于生物学上重要的天然产物中，产物71可通过两个步骤转化为天然产品(±)-epi-conocarpan。作者还研究了环的尺寸对环化反应的影响。带有甲基醚的N-邻三氟甲基苯磺酰腙倾向于发生分子内的2° C−H键插入反应以形成五元环（二氢化茚）和六元环（四氢化萘），带有苄基醚的N-邻三氟甲基苯磺酰腙则氧原子两侧都能发生C−H插入。使用Suzuki Miyaura偶联反应，将含有醛基的苯环和含有醚侧链的苯环连接在一起，可以设计合成结构和官能团多样的反应底物，制备其它方法难以合成的苯并多环化合物。
图5. 银催化分子内醚α-C−H键卡宾插入反应
以N-邻三氟甲基苯磺酰腙为卡宾前体的显著优势是操作简单、可放大性好：作者通过两例15 mmol的反应证明了该方法的稳定性和可放大性。作者还将此策略应用在了偶联多个醚分子和复杂的天然产物、医药中间体的后期修饰中（图6）。
图6. 复杂分子的后期α-C−H苄基化
随后，作者以乙醚α-C−H键为参照，通过竞争实验比较了银卡宾与各类C(sp3)–H键的相对反应活性：四氢呋喃的α-C−H键>乙醚的α-C−H键≈2-甲基丁烷的3° C−H键>异丙醚的3° C−H键>环己烷的2° C−H键>>叔丁基甲醚的1° α-C−H键。分析乙醚与2-甲基丁烷的分子间竞争实验和甲基异戊基醚的产物分布，表明醚2° α-C−H键与烷烃3° C−H键的相对反应活性几乎相等，这说明银卡宾一旦形成，醚氧原子与银配位不影响其反应活性。不同类型的N-邻三氟甲基苯磺酰腙与乙醚α-C−H键的反应活性顺序为：供体卡宾>供体-受体卡宾>>受体卡宾≈供体-供体卡宾，这一结果与已知的卡宾对C(sp3)−H键的反应活性顺序并不一致，间接说明醚影响了银卡宾的形成，而没有影响其反应活性。
图7. 银卡宾与C(sp3)–H键的相对反应活性研究
上述实验结果，说明醚氧原子与Lewis酸性银中心的配位，可能会影响银卡宾的生成，但是不影响银卡宾的反应活性和C−H键插入产物的分布。为了验证这一推测并揭示银催化醚α-C−H键插入的反应机理，作者进行了详细的机理研究。首先，作者将催化剂TpBr3Ag(thf) 与甲基环己基醚在标准条件下混合，分离得到了醚交换的银复合物，证实了醚氧原子确实可能与银催化剂竞争配位。接着，详细的DFT计算显示，银催化醚α-C−H键插入反应过程与烷烃C−H键插入过程高度相似，银卡宾的形成是整个反应的决速步骤。在THF和d8-THF的一锅竞争动力学同位素效应（KIE）实验中，kH/kD= 2.7，具有明显的一级动力学同位素效应，这说明C−H键断裂步骤是不可逆的，而且应该发生在决速步骤（银卡宾形成）之后。这与DFT计算中银卡宾形成是决速步骤的结论相符。综上所述，银与醚氧之间的配位作用会影响银卡宾形成，而不影响银卡宾的反应活性和位点选择性。
图8. 反应机理研究
小结
毕锡和教授课题组以他们所发展的邻三氟甲基苯磺酰腙为卡宾前体，利用银催化首次实现了分子间的磺酰腙与醚α-C−H键的选择性卡宾插入反应。Donor、donor-donor和donor-acceptor类型的N-邻三氟甲基苯磺酰腙与各种非环醚和环醚都能高效地发生分子间和分子内C−H的插入反应，在醚的α位选择性形成C(sp3)−C(sp3)键，为大位阻的高苄基醚的合成提供了简便实用的方法。作者初步阐述了银催化剂、醚、卡宾碳之间的相互作用对卡宾反应活性、选择性的影响，其中的研究范式对其它过渡金属催化卡宾插入反应研究也有一定的指导作用。
研究成果发表在Nature Communications 上，东北师范大学青年教师刘兆洪、博士研究生王宏伟、博士后Paramasivam Sivaguru为共同第一作者，通讯作者为毕锡和教授。该研究工作得到了国家自然科学基金的大力支持。
Silver-catalyzed site-selective C(sp3)−H benzylation of ethers with N-triftosylhydrazones
Zhaohong Liu, Hongwei Wang, Paramasivam Sivaguru, Steven P. Nolan, Qingmin Song, Weijie Yu, Xinyu Jiang, Edward A. Anderson & Xihe Bi
Nat. Commun., 2022, 13, 1674, DOI: 10.1038/s41467-022-29323-3
导师介绍
毕锡和
https://www.x-mol.com/university/faculty/9495
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