上文讲到大内氏陶晴贤逐渐掌握房、长、丰、筑四国，但不满他弑主行为的大有人在。毛利元就趁此良机同大内绝交（实际同陶）。
天文十九年（1550），元就诛杀井上元兼一族。井上一族虽对毛利氏贡献甚大，时间一长难免生犬强噬主之忧。然细来一想，毛利氏对于大内氏，正似井上氏于毛利氏一般，这番肃正固然清了内患，却难免外患。为了消除大内氏的猜疑，通过尾崎局的娘家内藤氏，呈上数封书状细述利弊，终重获大内氏信任，消灭了一场无形之灾。
天文廿二年（1553），石见国的吉见正赖（大内义隆的女婿）拒绝了陶晴贤的劝降，遭到陶军攻打。正赖向毛利求援，毛利军从吉山郡田城南下，攻下了佐东银山城，随后又陷落草津城、樱尾城，占领了整个安艺。占领了严岛后，陶晴贤则击败毛利军在周防的军队，也逼近了严岛。
严岛（又称宫岛）上坐落着平氏的严岛神社而得名。因陶军兵力强大（陶军二万五千，毛利军五千），正面作战不可能取胜。元就在严岛西北陶军登岛的必经之路短期筑成宫尾城，做出守城的假象，然后发动奇袭。但有两个困难，一是如何使陶晴贤上当，再就是水军力量不足，无法发动有效的奇袭。元就此时展现出战国第一智将的能力通过流言使陶产生错误的判断，误以为宫尾筑城失败，再让家老桂元澄（平氏一族，负责管理严岛祭祀）假装答应作内应，让他认为拿下宫尾城不成问题。然后又派乃美宗胜（小早川一族）、来岛通康负责笼络濑户内海的著名海贼村上武吉为自己效力。
弘治元年（1555）春，毛利元就派兵在严岛西北部的有之浦（又名宫尾地）筑城。对应元就的策略，陶晴贤亲帅大军两万五千（一说为三万），在折敷畑合战小胜毛利军以后，直扑严岛。当时，元就可以动员的兵马不过四千而已，如果正面与敌冲突，必败无疑。
于是，元就开始计划奇袭的妙策，布置陷阱，等待陶氏上钩。他命令宫尾的中村二郎左卫门做好笼城准备，派已斐丰后和新里宫内少辅五百兵往援。宫尾筑城已经完成了，可是对外却宣称失败，同时，毛利氏的宿老桂元澄还施反间计暗通陶晴贤。通过这种种策略，促使陶的大军立刻严岛出阵。
陶军果然乘五百艘战船，从周防的室木滨驶向严岛，翌日于严岛大元浦登陆。上陆后进驻距离宫尾城很近的塔之冈，利用神社布下本阵。已将本阵由吉田郡山移往佐东银山的毛利元就，得知陶军已登严岛，立刻下令由宍户隆家留守郡山，而亲帅嫡男隆元、元春等诸军联合等安艺诸国人众，更与小早川隆景军合流，总势五千。
同时毛利的直属水军儿玉就方部、小早川的沼田水军乃美宗胜部，总计船支一百二十艘。此外，还要加上已与沼田众谈妥，作为助势的因岛村上水军，总舰数达到敌方的半数以上。
元就利用宫尾城做钓饵，计划奇袭晴贤本阵，一举将其击溃。为了达到这个目的，首先要用优势的水军，封锁严岛海域。元就传信给小早川隆景：速命沼田水军前来草津冲参战——战局不可再拖，他此时已经舍弃对冲家海贼众前来助势的希望了。
严岛海战
同时元就将本阵移往地御前和火立山一线，派遣沼田水军和川内众增援宫内城。当晚，突然三百艘打着白底“上”文字旗印的战船，顺潮北上，出现在宫尾城附近海域。来岛通康答应乃美宗胜一日的助势：“只有一天，战满一日我们就要从宫岛离开。”
元就瞄准了塔之冈敌阵的右侧背面。毛利隆元统帅主力军，先阵是吉川元春。二番是小早川隆景率领的水军势，从宫岛冲的大野和玖波方面迂回，与宫尾城的守兵合势，冲击陶的本阵。三番队由能岛的村上武吉指挥，以所有冲家水军兵力警戒海面，击破企图从海上增援战场的陶氏水军，并切断敌人的退路。
黑夜中敌我不明，小早川的二番队水军，竟然侵入了陶军警护船团的正面。大将乃美宗胜心生一计，叫属下高呼：“我等乃筑前加势，宗像、秋月、千手等联军，特来谒见陶殿下！”就在敌军懵圈之时，太鼓齐鸣，元就下达了突击命令，二千兵马直冲陶军本阵。变起仓促引发混乱。此时，混过敌军防线登陆的小早川军从正面向塔之冈发起冲锋，宫尾守军也开城杀出，腹背受敌的陶军很快处于崩溃的边缘。
此时海面上的冲家水军势，以能岛的村上武吉为总帅，分三番进攻敌水军势。第一番先以乱箭开道，穿插分割敌阵；第二番用火箭驱敌；第三番以秘传的火药烧毁敌船。最后才是武者船的白刃相攻。陶氏水军的混乱凄惨程度，比之陆地战场实在有过之而无不及。
此战元就所以能够取胜，很大一点因素，与其后的桶狭间合战非常相似，那就是：因为地形的狭窄，使陶氏两万陆军无法铺开，人数众多不但不成其为优势，反而直接成为混乱的源头。
毛利隆元队追击着陶晴贤不放。陶晴贤一度打算冲入毛利军战死，被三浦房清死命抱住。以三浦的想法，如果逃到登陆时的大浦元，总可以找到船，只要逃出严岛，就有扳回的希望。于是三浦殿后，护送陶晴贤向岸边撤退。但是小早川隆景知道陶晴贤的去向后，立即也对其展开追击，追上并杀死了三浦房清。陶晴贤赶到岸边后，没有一艘船的影子，而追兵已至。心灰意冷的他自刃而死，年仅三十五岁。
吉川元春随后消灭了顽强抵抗的弘中隆包父子余人后，结束了这场历时数日的决战。这场决定毛利、陶两家命运的大战以毛利方的获胜而告终，但是毛利赢得如此之惊险，陶军在兵力占绝对优势下败的如此之狼狈，都是战国时期难得一见的经典战役。
陶晴贤无奈自杀
据说大内义兴（义隆之父，西国枭雄）前曾给陶晴贤留有遗言：“安艺的元就，要将其牢牢掌握，否则不堪设想。”终于，义兴的谶言变成了现实。
毛利元就对陶晴贤首级进行的首级检于十月五日在廿日市的樱尾城举行。随着陶晴贤的死去和陶家在严岛的惨败，防长丰筑掀起了离反的风潮。元就更是抓住这个机会展开防长攻势，两年内将大内义长逼死在且山城，考虑到义长实为大友氏出身，在和大友义镇商谈后在义镇默许下分掉了大内氏在中国的领地（九州领地被大友吞掉），毛利家取代了大内家在中国地区的地位。
严岛合战后，毛利元就同尼子晴久争夺石见银山，在忍原、降露坂两战中毛利军被尼子军击败，其中忍原之战更为毛利家第一猛将吉川元春生涯唯一一败，晴久也借此确保银山支配权，使尼子家财力雄厚。可惜不久后建立尼子家最盛期的尼子晴久病逝于月山富田城，作者怀疑遭暗杀的可能性很大，但史书没有明确记载直写着病逝。
尼子家最强军团“新宫党”被尼子晴久肃清，很多人认为是中了毛利元就离间计，作者倒觉得不是这么回事，当时“新宫党”首领为晴久叔父国久，国久不把侄子放在眼里多次因领地和商税等问题下晴久面子，国久之子更是目中无人，公然霸占尼子家其他亲族领地。国久因诚久暴躁自负打算让其弟继承家业，引起诚久不满便跑到晴久处诬告其弟欲谋反，晴久正愁国久等势大，顺势出兵消灭了国久、诚久等人。
尼子晴久在失去新宫党后，与毛利家的战事中仍获得忍原崩、降露坂之战等胜利。尼子家军事实力并没有减退，之所以除掉国久等人其实是晴久为了集权而并非毛利离间。可惜晴久突然过世，其子能力平庸无法对抗老辣的元就。此后三年中，毛利东击尼子，西战大友，两线作战皆占上风。但因大友联络大内残余势力加上浦上氏、村上氏也被大友收买，强弱胜负之势开始转变。
元就请求足利义辉的调解，毛利与大友和睦，为隆元子幸鹤丸和大友义镇女商定婚事。隆元更获得幕府赏赐备中、备后、周防、长门四国守护职。弘治三年（1557年），隆元亲赴山口，为大内义隆执礼痛哀，并在筑山馆故迹兴建龙福寺，供奉义隆牌位，告祭义隆在天之灵。三十五岁的隆元在回到郡山后向父亲提出了隐退的想法，自陈能力才量皆不及两个弟弟，愿让出家督之位。这样做可能因吉川氏和小早川氏的势力日渐强大，隆元以退为进也可试探两位弟弟。元就决然打消了隆元的想法，并写“三子教训状”，敦促他们齐心协力，要共扶主家。此后，毛利两川体制逐渐稳固，再加之女婿穴户氏，实际上毛利氏已经完全统一了安艺。
期间隆元的表现让元就公十分欣慰，随着毛利氏势力的扩大，隆元妥善的分派领地，因功而赏，家臣团亦相当忠诚。在妥善分配领土一事上显示出他虽然不似元春、隆景那般在武勇和智谋上有出类拔萃的能力，却拥有无与伦比的领导能力，足以统御严岛会战后直窜为西国第一大名的毛利氏。
然而就在兵援出云的途中，隆元收到安艺佐佐部和智诚春致信宴请，隆元属下赤川氏强烈反对赴宴但隆元为了加强关系执意前往。于赴宴中突发急病过世，年四十一岁。作者认为隆元之死是遭和智诚春刺或毒杀不治而亡。因为之后元就要求赤川等随从全员自杀，应是问责而非殉葬。元就在万分悲痛下为隆元十三岁的儿子幸鹤丸举行元服仪式，并确定他为新的继承人。幸鹤丸获得足利义辉将军赐以偏讳，取名为少辅太郎辉元。元就于永禄五年(1562)七月，采用断粮法攻打尼子月山富田城，尼子义久率军投降，自此毛利家初步平定了中国地区。
毛利元就绝对在死前为毛利家扩大战果，于北九州连败大友义镇。但山中幸盛等于京都拥立尼子胜久，在羽柴秀吉的支持下，再兴尼子家攻打毛利领地。永禄十二年（1569）面对种种不利因素，元就从九州迅速撤离。身体开始衰弱，于元龟二年（1571）年六月十四日，在吉田郡山城病逝，死因可能是食道癌，享年七十四岁。墓地在今广岛县高田郡吉田町的郡山城内洞春寺，法名洞春寺殿日赖洞春大居士。
毛利大军攻入北九州
毛利元就以仅仅百余人的军队自吉田城开始，在尼子和大内两大势力间纵横捭阖，逐渐扩充势力。写给三个孩子的家书作为元就的遗训成为毛利家行事的规范传于后世。严岛之战元就击破叛乱弑主并掌握大内实权的陶隆房（晴贤），确立了横跨周防国、安艺国两国的霸权。接着，又进兵备后国、备中国、石见国，并消灭出云国的尼子氏，而逐渐成长为拥有中国地方（山阳山阴两道）十国、并领有丰前国、伊予国一部份而威震关西的战国大名。元就过世后，吉川元春和小早川隆景谨守元就遗训，全力扶持正室辉元在混乱的战国中生存下去。
后世很多人认为毛利氏不西进上洛，却往九州发展白白浪费时间耽误了制霸日本的时间。作者持反对意见，西进上洛能否成功是个未知数，当初尼子晴久上洛被大内毛利偷家，前车之鉴历历在目。如果毛力往京都发展必然要面对九州大友偷家。先攻入九州如果顺利，那么接下来再拿下四国，以九州、中国、四国组成的强大军团统一日本是必然的。可惜毛利遇到了制霸九州多年大友氏的顽强抵挡，而西面织田家崛起的又太快了。
