抗生素发展史及作用机制（最新发现的新型抗生素）

2020年2月12日，国际顶尖科学期刊Nature在线刊登了一篇来自加拿大科学家的最新研究论文，在该论文中，研究人员已经从土壤中发现了一组新型抗生素来对细菌展开攻击，该抗生素被认为是抗耐药微生物的最佳临床候选药物。

该文章的题目是《Evolution-guided discovery of antibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling》，中文译名为《抑制肽聚糖重塑的抗生素的进化指导发现》，主要作者来自加拿大麦克马斯特大学的生物化学与生物医学系。

目前，许多抗生素来源于原核生物产生的代谢产物，特别是放线菌家族的代谢产物，但是，尽管传统上是基于活性平台筛选放线菌提取物的，但是这种方法已经不能帮助科研工作者发现更多更新的抗生素。

因此，本文的研究团队利用生物合成基因的系统发育以及缺乏已知抗性决定簇来预测可能具有新生物活性的抗生素，通过这些预测，他们成功发现了一种拥有新功能模式的糖肽抗生素家族中的两个成员，即：已知的糖肽抗生素补全他汀（Complestatin）和一种新发现的化合物，称为Corbomycin，如下图所示。

对此，研究人员表明，最新发现的化合物Corbomycin和已知的糖肽抗生素补全他汀（Complestatin）都是杀灭细菌的有效方法，这都是通过阻断细胞壁的功能来实现的，化合物Corbomycin来自于土壤细菌中所产生的糖肽抗生素家族。

自溶素是生长过程中细胞壁重塑所必需的肽聚糖水解酶，通过结合肽聚糖、补全他汀和新化合物Corbomycin，作者发现，这类抗生素可以阻断细胞自溶素的作用，下图显示的是Corbomycin和Complestatin对自溶素的抑制作用。

随后，研究人员通过小鼠实验证明，这些新的抗生素可以阻止由超级细菌——耐药金黄色葡萄球菌所引起的感染，另外，结果还表明，Corbomycin和Complestatin的抗药性水平均较低，因此可有效减少细菌负荷。

注：耐药金黄色葡萄球菌是一组可以引起许多严重感染的超级耐药细菌。

对此，文章的第一作者、麦克马斯特大学生物化学和生物医学系Beth Culp博士说道：“细菌的外部都具有细胞壁，这些细胞壁可以使它们成形并成为其力量的来源。诸如青霉素之类的抗生素可以通过阻止细胞壁的形成来杀死细菌，这对于细胞分裂至关重要。为了使细胞生长，细胞壁必须分裂并扩展，如果完全阻止细胞壁的破裂，这就像是把它囚禁在监狱中一样，使得细胞无法扩展或生长。”

研究人员查看了已知糖肽抗生素家族的成员，并仔细研究了那些缺乏已知抗性机制的基因， Beth Culp认为，“我们假设，如果制造这些抗生素的基因不同，那么它们杀死细菌的方式或许也会不同。”

据悉，该研究小组与加拿大蒙特利尔大学的Yves Brun的团队一起合作，他们通过细胞成像技术证实了细菌细胞壁是这些新抗生素的主要作用部位。

研究人员表示，这种方法甚至可以应用于其他抗生素，并帮助人们继续发现具有不同作用机理的新抗生素，例如，在这项研究发现了新的抗生素Corbomycin之后，又在同一个抗生素家族中也发现了其他几种具有相同新机制的抗生素。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-1990-9