家世为觉罗，是努尔哈赤家族后裔，可身系红带。二甲进士。任职期间，剿平边疆少数民族造反，深受道光器重。1835年，迁转云贵总督。期间被处分，是因为上奏要参加平定喀什噶尔叛乱，被道光帝训斥，革职留任。
1840年1月5日，林则徐与邓廷桢对调，邓为两江总督，林为两广总督。未久，邓廷桢和伊里布对调，邓改为云贵总督，伊里布为两江总督。
伊里布到任未久，于1840年7月9日，接到定海当地发现夷船的信息。11日，伊里布去吴淞海口布防，定下如若该夷闯入江苏海面，先行封港，然后示以兵威，驱逐出境。7月17日，得知定海失陷，镇海危急，看出形势严重，拨款、调兵、调船。是第一个未请旨便调动苏皖赣三省军队的官员。
8月12日，道光任命伊里布为钦差大臣，前往浙江主持军务，渡江作战，收复定海。在未到浙江之前，伊里布自信能战胜英夷。
面对强敌，拖延时间8月23日到宁波镇海。此时，镇海有清军有水陆5000多名。得到情报英军有7000多人，不敢贸然进攻。
上书道光帝，请求广东、福建各调2000水军援浙，加上江苏、浙江两省，四省联合进攻，收复定海。外省军队的调动少则10几天，多省联合，责任自然可以分担。道光帝严词拒绝四省联合。
面对收复定海的谕旨和英夷的坚船利炮，伊里布可以说是无计可施。
此后，收到道光帝指示“谋定后动，断不可急图收复，冒昧轻进”，让伊里布有了回旋余地。上奏说：琦善正在谈判，轻易开战不利于谈判。于是把收复定海的战事变为防守镇海之地。同时，接到道光旨意，英军南返，不必开枪放炮。
1840年9月19日，英方海军司令伯麦致函浙江巡抚，要求释放被民众抓的29人。伊里布试图以俘虏换英军撤出定海，此意见得到道光帝批准。
后与远征军总司令及全权代表懿律谈判，英方要求释放俘虏，清方要求归还定海。伊里布的想法就是赶紧送走这瘟神，期间和英方约定《浙江停战协定》，11月达成了不战之约。
伊里布作为官场老手，把与英方的照会全部上报朝廷，相比其他大员知情不报或者粉饰夸大，战后伊里布并没有受到过重处罚。
传统观念中，“顺昌逆亡”是制夷的唯一方法，伊里布和英夷的停战自然不能被其他大员所接受。新任浙江巡抚刘韵珂上书发难，他的下属江苏巡抚裕谦上奏武力进攻舟山。
道光帝终于决定武力收复舟山。
伊里布反复上折，说自己在准备收复舟山，同时讲缺人、缺船，不利广东和谈等等，拖延时间。一直到1841年1月，浙江巡抚刘韵珂和新任闽浙总督颜伯焘联名上奏，要求启用被罢免的林则徐、邓廷桢来浙。道光帝发怒了，2月10日，免去了伊里布的钦差大臣，任命主战喊得最响的江苏巡抚裕谦接任钦差大臣。
2月20日，从裕谦处得知自己钦差被免，要回去做两江总督的消息。伊里布发现自己失宠，想亲手收复舟山。其在2月7日就收到广东琦善的消息，英军要归还舟山。抓紧与英方交涉舟山的收回。
2月23日，一面派自己的幕僚张喜带部分英俘去交涉，另一面大军押解一重要英军安突德，准备收复舟山。英俘全部回来后，英方24日撤军。接收定海县城的只有张喜等3人，其他大军26日才到。
定海收复。
伊里布在未到定海时就上折，自己多措并举，周密部署，收复了定海。到了定海，又上奏，胡编乱造英夷看到天兵纷纷撤退，交还城池。
道光帝看到此折，并没有高兴，反而大为恼火。如果按照我的意思早早进兵，就可以把这股英夷消灭了，何有逃跑一说。于是下旨加重对伊里布的惩罚，在免去钦差的基础上，革去协办大学士，拔去双眼花翎，暂留两江总督之职，革职留任，八年无过，方准开复。
1841年5月，道光收到裕谦的密折，怀疑伊里布的幕僚张喜收受英方的贿赂，道光认为伊里布必然有勾结，于是下令将伊里布革职，进京听训。
伊里布是第一次鸦片战争中没有与英军交战，没有付赎城费，通过谈判而收复失地的高级官员。那些喊得震天响的主战派，面对英夷并没有胜利，曾批判伊里布的主战派刘韵珂、颜伯焘后面都走了伊里布妥协的路。
1841年10月，英军攻陷定海、镇海、宁波，浙江巡抚刘韵珂上奏，希望道光帝将伊里布发往浙江“效力赎罪”，道光帝斥责。
1842年，伊里布由张家口军台释回，奉谕旨：“伊里布著赏给七品衔，交耆英带往浙江效力。”
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