合成生物学与复合生物酶
▌合成生物学合成生物学是一门前沿交叉学科，本质在于利用基因测序、基因编辑、基因合成等生物技术，对现有的生物系统进行有目的性的改造、修饰甚至重新设计，并通过其扩增及代谢，达到定向、高效合成特定化合物的目标。
合成生物学的前端是生命科学，但其后端却属于工程学和制造业的范畴。作为生物学、化学、计算机科学、材料学、工程学等多学科的交叉融合，合成生物学更像是一个底层平台。
合成生物学驱动的生物制造流程通常可分为选品、底盘细胞的构建与测试、规模化生产和应用等。
底盘细胞的设计与构建主要包括代谢途径及基因线路的设计与构建。近年来以“基因剪刀”CRISPR-Cas9 为代表的基因编辑技术大大提高了这一环节的效率。而在测试、学习与改进环节，DNA 元件库和大数据 AI 模型的辅助可获得事半功倍的效果。
规模化生产解决的是“从 1 到 100”的问题。经改造的底盘细胞是生命而不是机器，无法套用传统制造业大规模生产扩增的方法。因此，如何实现规模化生产是合成生物学的另一个核心难点。
产品及应用方面，规模化生产获得的目标产品经过进一步处理后（例如提纯、氢化等），将作为原料进入下游应用层面，包括但不限于食品、生物医药、医疗、农业、化工、能源、材料等行业。
了解了合成生物学驱动的生物制造典型流程后，我们可以将复合生物酶看作是一种典型的选品。
▌生物酶与复合生物酶生物酶是指存在于生物体内的促进各种化学反应(消化、发酵等)的“催化剂”，是支持生物生命活动的重要物质。
维持地球自净力的微生物也是利用其体内既有的生物酶来消化和分解有机化合物等。我们知道所有的生物体内都有成千上万种不同的酶，以驱动生命所必需的化学反应。酶也总是协同工作，当一种酶完成反应时，另一种酶就会接受之后的反应。
复合生物酶是由酵母群生物酶与辅助其活动的辅酶浓缩混合而成，与单一生物酶只能和特定物质产生单次催化反应不同，它可以针对不同的催化反应进行多层次、多次数并且是连锁式的高效率反应活动。
复合生物酶内所含的多种生物酶和辅酶通过催化连锁反应来分解有机物并且使有机物低分子化。同时刺激微生物的生化反应，从而促进微生物的活性和增加有益微生物的数量，加速有机物的分解过程。
复合生物酶作用原理
据了解，目前国内的合成生物学创业公司主要以产品型为主，且多以微生物发酵工艺为基础，复合生物酶方向的企业多以固氮方向为主。与此同时，合成生物赛道里的很多企业因为成本高的原因始终无法应用于农业，只好转向对成本更不敏感的环保行业。
深松生物是如何解决这一系列的问题的呢？
我们总结出来一条路径：
算法-数据-技术-试验-产品-生产-销售
深松生物
深松生物创立于 2016 年，团队由一群 IT 精英跨界生物领域组合而成。主要成员包括：
王益荣：项目发起人，原中国爱立信公网总工、7 号信令专家，现担任公司首席技术专家；
汪军：英国 UCL 人工智能研究室主任，AI 算法模型负责人；
章秋浩：标普公司数据科学家，哈佛大学的生物统计学硕士，数据及算法优化负责人；
此外还有负责开放水域课题、生物化学基础技术、实验室和生产工艺研发等各个领域的专家。
简要概括团队现在所做的事就是：
研发设计方面，通过数学算法模型（HMM）及人工智能模拟（生物引擎）得到最优的菌种和发酵组合用以研发复合生物酶。
生产技艺上方面，通过不同级别的发酵获取基础生物材料，后期通过无细胞的生物合成和组装，以及生物酶的突变诱导，获得可实际使用的、高效率的、定向化的生物制剂产品。
应用领域方面，主要包括农业种养殖、污水处理、公开水域蓝藻治理、土壤治理、空气除臭、人体亚健康调节等领域。
用 IT 思维做生物
▌算法与数据库“可不可以根据不同地域土壤的情况和作物的情况来定制适合它的生物酶？”
这是团队开始时给自己提出的一个问题。
通过算法的方式为土壤定制适合它的生物酶，这是他们给出的答案。
和多数传统生物企业不同，他们更多偏重于生物发酵和实验，而在深松，生物板块并没有占据特别大的比重。
深松在研发过程中，利用计算机人工智能和算法，对培养的底盘菌和优选的菌种进行诱导和改造，定向选择合成方向，这种方式生成的复合生物酶相较于天然产生的酶具有效率高、性价比好、使用效果明显的优点，这是深松技术上的独到之处。
主要的算法包含两块：一是前期菌种的选择，二是后期生物酶方向的选择。
在前期菌种的选择和培养条件上，深松依托中科院数据库的支持，将其写入算法之中，从而能在最短时间内获得最多的微生物及其产物。
在后期生物酶方向的选择上则需要大量数据的支持，这部分深松除了依托江苏省农科院和中科院土壤所的数据外，更多的来自于其过去三年在不同地域的大田试验所积累的大量数据。通过反复的试验，团队不断将采集的数据用来进一步修正算法。
酶的方向确定完成后，团队就知道哪一个方向的酶或者哪几种酶的组合是真正所需要的。
目前深松已经形成了自己独立的数据库，并且还在不断进行技术迭代，同时利用收集的数据完善其生物引擎软件（Bioengine），为酶定向化和合成生物制造产业化提供生物大数据和专业工具。
据团队介绍，目前市场上能够具备同等数据量的合成生物农业类企业不会超过三家。
▌独创多级发酵技术从研发到生产，对于合成生物企业来说又是一大难题。生物反应器的机械叠加，容易导致温度、压力、pH 值等条件失控，从而导致原料的转化率低下，甚至导致工程菌株批量死亡。
很多企业理念和实验室实验结果很好，但一旦涉足到量产阶段就会出现很多的问题。深松团队在开始阶段也面临了许多问题，直到 2020 年下半年，团队在生产上取得了重要的突破。
和其他企业不同的是，深松采取了自己独创的多级发酵模式，通过层层代谢为下一级发酵提供原材料，最终在最后一级根据功能需求选择诱导合成方向。
“通过这种模块化的组装方式，我们可以定制不同的应用方向”团队这样介绍。多级发酵技术可以说是深松从研发到生产上所形成的另一个技术优势。
正因为合成生物学是一个交叉学科，其融合了生物学、化学、计算机科学、材料学、工程学等，从产品设计到落地要考虑的是实际的生产成本以及产品质量的标准化。
提到用 IT 的思路做生物有何感想，创始人王益荣蔚然一笑：“我自己学完生物学里面的 DNA、RNA 后发现它其实就是个数据链的结构，所以我就想能不能用 IT 里的方法？结果就做成了。”
听他的描述似乎复杂的方法也变简单了，的确，有时候最简单的想法往往最难想象。
从试验到产品
▌扎实的试验数据深松从 2016 年开始研发，到 2019 年产品落地进入测试，2020 年，测试迭代完成以后，正式进入了全面的大田试验。从北到南，从黑龙江到海南，按照农业不同纬度做了一系列将近三年的大田试验，验证着产品的稳定性。
同时，深松也和许多科研院所展开了广泛深入的项目合作，包括中科院中科环保、南京大学、南京工业大学、云南大学、江苏省农业科学院经作所、湖北省农科院土肥所、湖北省农科院粮食所、农业部微生物肥料国家重点实验室等。
目前已经完成科研课题两项：湖北大冶土壤重金属治理项目和湖北汉川水稻生物增产项目。
试验的主要方向是主粮，统计全国各地的试验数据可以发现，复合生物酶在增产提质、化肥减量和污染治理几个方面具有明显的成效。
实验组与对照组水稻生长情况
注：相比于对照组，实验组水稻颗粒更饱满、稻穗分叉更多更长，根系也明显增多。
实验组与对照组水稻成本收益对比
注：实验田 1.4 亩，对照田 1.4 亩，T1 田为 5 亩，T2 水田 3 亩；稻谷 1.96 元/kg，复合肥 2.4 元/kg，尿素 1.9 元/kg，草木源产品费用为 50 元/亩且每亩需额外增加一部分人工成本。水稻价格为 2019 年 10 月当地最新收购价，其余价格为预估价。依据为当地粮站提供价格支持，上表中总产量为方便计算约为整数位。
以水稻种植增产提质为例，试验表明，复合生物酶对水稻的增产十分可观，较常规施肥增产 31.5%，其增产主要表现为株高、根茎粗长、穗粒数的增加、结实率高，毛效益每亩增加 433 元/亩，经济效益十分可观。
水稻增产报告
综合全国的数据，其产量每亩平均能提高 15%到 20%左右。蔬菜的增产则更高，平均能达到 30%到 40%左右。增产的同时还具有产品用量少、成本低的优势。还是以水稻为例，其每亩每季平均使用量约 600 毫升，成本在 60-70 元左右。经济作物的使用量稍高一些，成本在 100 元左右，非常适合大面积推广。
盱眙西瓜对照实验
注：相比于对照组，实验组西瓜果实更肥厚、颜色更深、水分更多，甜度达到 14，亩增产 40%。
徐州大蒜对照实验
注：相比于对照组，实验组大蒜叶片颜色更浓绿，根系生长更旺盛且蒜头发育更早，病害较少。亩增产 437.21 斤，增产 18.99%。
徐州西红柿对照实验
注：相比于对照组，实验组西红柿果实均匀、色泽亮丽，提前 3-5 天成熟，毛细根生长更旺盛，增产效果明显。
徐州、南京西红柿对照实验
注：收购价格为 2020 年徐州及南京两农场的当年当季平均收购价，其中产量数据为方便计算四舍五入取整数位，增加的毛效益未扣除产品的费用。
在化肥、农药减量方面，团队在湖北项目的试验中化肥的使用量减少了 20%-30%。服务过的一家大连有机农场目前种植番茄已经可以实现全程不使用农药。此外，今年深松和湖北省农科院以及农业农村部合作的国家肥料生物菌剂肥料重点实验室也在探索化肥、农药的减量使用试验。
根据“十四五”全国农业绿色发展规划提出的指标，主要农作物化肥利用率从 2020 年的 40.2%提升到 2025 年的 43%，可以看出肥料减量增效是植物营养板块重要的结构调整方向和目标。
我国的化肥、农药单位面积使用量相对而言一直位居高位，造成的地下水污染问题严重，改善植物养分的利用效率是十分重要的。
使用方式上，除了叶面喷施外，还可以做到灌根、滴灌等，因为在产品设计时，其实复合生物酶对土壤里的微生物作用更大，所以团队也更推荐这种方式。
深松在做产品设计时，还有一个概念，就是“把植物和土壤本身当做工厂，让植物和土壤自己去生长、制造适合它的东西，其本身就是个催化器，会让它自己去产生反应。”
▌广泛的产品应用空间深松现有的产品按照应用方向可以分为两大系列：
生态农业系列和水体养殖系列。
与传统的改造逻辑不同，深松团队将土壤、水体视为一个大型工厂，根据环境的情况调整产品策略。通过选择菌种并匹配工艺大规模生产得到生物酶，并补充了丰富的矿物质及其它有益菌种的营养物质等，实现其复合组合应用。
生态农业系列：
比如蔬菜专用有机水溶肥料、主粮专用有机水溶肥料、土壤改良剂、有机生物酶肥等。对应的产品如草木源、灵谷系列。
草木源产品检测报告
水体养殖系列：
比如水产养殖专用有机调水剂、水产底泥专用有机改底剂、公开水域有机调水剂、家禽养殖专用有机调水剂等。对应的产品如水之魂系列。
水之魂产品检测报告
除了前面介绍的应用于农业种植外，复合生物酶在农业养殖和生态环保上的试验结果也显而易见。
主要应用范围
农业养殖方面，以水产养殖为例，复合生物酶的主要作用是调理水质。在江苏盐城和海南的试验结果证明可以提产 30%到 40%。每亩每季平均使用量约 1 升，而每升的价格仅 300 元左右。
近期，江苏省出台了新的水产养殖标准，深松也与南大安高合作为其提供产品和技术进一步拓展水产养殖市场。
海南白虾养殖对照实验
海南白虾养殖对照实验
注：实验组白虾规格是 32 头/斤，对照组是 41 头/斤，从个体上看，实验组明显强壮许多；实验组料比是 1.38，对照组是 2.16，说明提高了白虾的饲料吸收率，饵料少使用 9%。
土壤治理主要针对农业复耕复垦，包括一些重金属的污染治理等。对于重金属的阻断方面，仅叶面喷施，水稻重金属的阻断率就达到了 39.2%。在和湖北省农科院合作的大冶土壤重金属治理项目中，深松是近 100 家企业中唯一一家在阻断重金属的同时实现增产 9%的企业。不久前，南京的一块土地团队仅用了一个礼拜时间，钴超标量就降低了 57%。
水稻重金属测试报告
注：试验结果显示，对照处理糙米镉平均含量为 0.418mg/kg，草木源有机肥处理糙米镉平均含量为 0.254mg/kg，比对照处理降低 39.2%。
水体治理项目的效果也十分明显。目前深松在和国内多家科研院所合作开展水体治理的项目试验，包括云南大学、南京工业大学、中科院土壤湖泊研究所等，项目分布在无锡、江阴、武汉、扬州、南京和云南玉溪等地区。
前一段时间团队在山东出差，发现泰安地区的地下水的总氮严重超标。地下水总氮超标的其中一个原因就是过量施用的氮肥流入水体后造成的农业面源污染，这也是未来要解决的问题之一。
云南星云湖水体治理项目
注：云南星云湖位于玉溪市，左图为 2020 年 8 月的现场状况，右图为 2021 年 11 月回访时的现状。
第三方检测数据报告
注： 从现场实际观察以及水样采集来看，期间自检水指标均在 4-5 类，湖水透明度大大改善，从最初的 20cm 到第三方检测前达到了 60cm，效果明显。且与外围未治理区域对比，蓝藻并没有爆发，且其他微生物快速繁殖。
江阴双良小朱家丹水体治理项目
注：根据最新的检测指标，小朱家丹水体已经达到 3-4 类水标准，只要水体自愈功能恢复，指标数值会逐步降低。使用生物酶后，又有小鱼出现，侧面验证了生物酶的生物友好性，是一种生态化的治理。
除此以外，深松还开发了可促进反硝化脱氮、自异养菌群繁殖、提高污水总氮去除效果的新型复合生物碳源，可用于城镇污水处理及畜禽、食品、电镀等行业的废水处理。
▌未来规划
打通了算法-数据-技术-试验-产品的价值链之后，下一步，深松生物计划发力扩大产能、推广市场和销售。
目前深松生物除自有的实验室外，还拥有一家代工厂，现阶段平均月产量可达十几吨，产值达百万。基于现有的工艺，年产能可达百吨级。在现有需求不断增加的基础上，团队计划建设标准化工厂，满足扩产需求的同时获取农业部的认证，为进一步打开市场做好准备。
团队从 2020 年开始面向市场，销量增速迅猛，产品的毛利率和净利率也处于较高的水平。市场空间广阔的同时具备良好的竞争优势。同时，产品也在不断地迭代，至今已完成三轮迭代升级。
除农业种养殖、土壤治理、水体治理、蓝藻治理、空气除臭等方向外，深松未来也将逐步开展生物医药方向的产品市场推广和合作。
近年来特别是进入 2019 年、2020 年后，合成生物赛道快速发展。在最近的“十四五”规划和 2035 年远景目标纲要中，明确提及了要“做大做强生物经济”。
目前国家正在推进合成生物技术在农业上的应用，正在加强菌种安全标准、产品标准、方法标准和技术规程等国家标准体系的建设。可以看到，当前是合成生物学助推农业发展的窗口期。
可以预见，IT 和生物的这对奇妙组合未来还会碰撞出更多的火花。（图片和资料来源立春实验室，如有版权问题可联系本人删除，十分感谢）
#农技科普大赛第二季##农业##农业未来发展的趋势在哪里#
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