血友病A是一种先天性、以凝血功能障碍为特点，关节或肌肉出血为主要临床表现的罕见出血性疾病，目前在临床中主要通过凝血因子VIII进行按需或预防替代治疗以减少出血事件。近年来，非凝血因子类药物进入了集中研发阶段，包括已在国内外获批上市的双特异性抗体艾美赛珠单抗，以及尚处于临床研究阶段的TFPI抑制剂和抗凝血酶抑制剂等，这类药物的作用机制与传统的凝血因子有较大不同，在提高了药物半衰期及改善注射方式的同时，疗效和安全性令人关注。在近期举办的第十二届世界血友病联盟中国血友病诊疗协作组儿科工作组会议中对于这类药物进行了热烈的讨论，并分享了中国血友病患儿个体化预防治疗的经验，为参会者提供了一个相互交流、沟通和学习的平台。
预防治疗是重型血友病A患者的理想治疗方案，但是有10～30%接受FⅧ治疗的患者可能会产生FVIII抗体，也称为抑制物，产生抑制物的患者在过去因没有有效的预防治疗药物，出血非常显著。存在抑制物的血友病A患儿相比无抑制物的患者，在出血次数、严重程度、靶关节形成比例、慢性关节损伤等各方面都显著增高。针对该类患者，免疫耐受诱导治疗（ITI）是一种有效的治疗方式，通过长期、每日或每隔一日、较高剂量的FVIII输注，使人体对外源性的FVIII产生免疫耐受，从而使体内不再产生中和性的FVIII抗体，并重新恢复至有效的FVIII治疗，该方法是目前唯一可以去除抗体的治疗方式，但是，并不是所有的患者都能接受ITI治疗，频繁的静脉穿刺对儿童患者是一种较大的治疗挑战，同时部分ITI治疗失败或复发的患者后续如何治疗又成为临床的治疗难点。
对于没有产生抑制物的血友病A儿童患者或ITI治疗成功的患者，每周2-3次的静脉输注FVIII对于低龄儿童患者也是极大挑战，那么，随着血友病领域首个皮下注射的非凝血因子类药物-艾美赛珠单抗的获批上市，该药物是否能够克服上述的治疗挑战? 在国际和国内的应用情况如何？以及未来血友病A的治疗模式等相关问题成为了本次大会的聚焦点。
国外篇：洛杉矶儿童医院Guy Young教授的经验分享
Guy Young教授
洛杉矶儿童医院止血和血栓科总监、医学博士
血液、肿瘤和血液/骨髓移植科主诊医师
血液肿瘤学研究员
南加州大学凯克医学院儿科教授（临床学者）
NIH止血临床试验成果工作组，遗传性出血疾病小组副主席
Thrombosis Research副主编
美国儿科学会血液/肿瘤评审委员会课程主席
血友病A未满足的治疗需求：
对于血友病A非抑制物患者，频繁静脉输注FVIII对于儿童患者及其看护者都是较重的治疗负担，因此需要一种与因子治疗同样安全有效的治疗方式，以降低治疗负担；对于产生抑制物患者，需要更好的治疗药物以预防出血，减少并发症，改善生活质量。
艾美赛珠单抗的临床与实践：
针对血友病A抑制物患者，每周一次皮下注射艾美赛珠单抗相比旁路药物按需或预防治疗能够显著降低年化出血次数，平均的年化出血率分别为2.9和0.3，其中零出血的患者比例达62.9%和76.9%，在长时间的随访中，年出血次数进一步降低，零出血率约达90%。理想的出血控制、较低频率的给药以及皮下注射显著改善了抑制物患者的生活质量。针对血友病A非抑制物患者，HAVEN3研究提示艾美赛珠单抗能够达到比FVIII预防治疗更优异的治疗疗效，年平均出血次数仅为1.5，一半以上的患者可实现零出血。同时，每周、每2周、每4周的给药方案均能实现稳定的血药浓度，疗效和安全性无显著的差异。
安全性方面，艾美赛珠单抗总体耐受性良好，与药物相关最常见的不良反应为局部注射部位反应。研究中出现血栓的患者均是12岁以上的抑制物患者（HAVEN1研究），且在艾美赛珠单抗预防治疗期间使用了大剂量的aPCC管理突破性出血事件，所有患者aPCC的剂量均超过了100U/kg/24h, 且持续使用大于24小时，而在联合使用rFVIIa的患者中未出现任何血栓相关的不良事件。基于此，我在临床实践中，通常应用rFVIIa 90mcg/kg 进行突破性出血管理，1-2剂治疗后出血即停止。而如果需要使用aPCC时，aPCC首剂剂量应小于50 IU/kg, 每天剂量不应超过100 IU/kg, 同时应该至血友病诊疗中心进行治疗并且对血栓相关的指标进行监测。
实验室检测：艾美赛珠单抗会对传统的以aPTT为基础的检测方法产生干扰，应需要注意避免应用此类方法以减少检测结果的误读。一般情况下，艾美赛珠单抗无须进行实验室监测，出现突破性出血时给予rFVIIa（针对抑制物患者）或FVIII（非抑制物患者）治疗即可。对于非预期的出血或手术或其他特殊情况时，可采用发色底物法进行相应的实验室检测。
国内使用经验分享
北京儿童医院血液 肿瘤科 吴润晖教授
来自于北京儿童医院血液科的吴润晖教授和北京协和医院儿科的肖娟教授认为艾美赛珠单抗具有皮下注射、半衰期长、优异的出血控制等优点，使其成为了血友病A预防治疗的一个重要手段，并分享了自己积累的临床用药经验：
良好出血控制，改善身心健康：
艾美赛珠单抗在临床研究中展现了优异的治疗疗效，年化出血次数无论在儿童还是青少年患者中均低于3次，其中有将近80%的儿童患者在超过一年的预防治疗中实现了零出血。协和医院收治的一例重型血友病A青少年患者，既往进行按需治疗导致多处关节出血，3-4次出血/月，年出血次数到30次以上，反复出血导致生理和心理的双重问题，今年1月入院时已完全依赖轮椅。1月底开始接受艾美赛珠单抗预防治疗，出血得到显著控制，治疗至今未出现治疗性的出血事件，且未发生任何关节出血事件。在出血控制、焦虑缓解以及专业护理的多重帮助下，目前患者已经摆脱轮椅，并可进行非对抗性篮球运动，身心得到显著改善。
北京协和医院 儿科 肖娟教授
关节“脱靶”，预防治疗再优化：
减少出血、保护关节功能是血友病预防治疗的重要目标，对于已形成靶关节的患者应加强预防治疗，尽可能实现“脱靶”以避免关节功能进一步损害。HAVEN临床研究汇总分析显示，99%以上的靶关节在使用艾美赛珠单抗预防治疗后都得到缓解脱靶。北京协和医院收治的一例重型血友病A青少年患者，既往进行FVIII低剂量预防治疗，1-2次出血/月，左肘反复出血形成靶关节。目前接受艾美赛珠单抗预防已超过一年，仅出现一次鼻出血，无任何关节和其他部位的出血事件，关节有效脱靶，重新恢复到了正常的学习和生活中。
加强保护，降低颅内出血风险：
颅内出血常见于0-2岁和60岁以上的血友病患者，新生儿期颅内出血发生率为3.5-4%，新生儿期后仍有3-10%的患者发生颅内出血。它具有严重的致死性， 从上世纪60年代死亡率高达70%到现今仍维持于20%左右的死亡率。按需治疗时，33％存活患儿表现长期后遗症，包括智力和行为问题等。考虑其严重的风险性，婴幼儿确诊血友病患者预防治疗至关重要。但是婴幼儿静脉穿刺困难，且易引发医源性血肿，对于这些静脉穿刺困难的高危颅内出血患者，临床治疗非常困难。儿童医院收治了一例反复颅内出血的患者，15月龄时诊断为重型血友病A 合并抑制物，18年底至19年初先后历经3次颅内出血，治疗棘手。后改为艾美赛珠单抗预防治疗，目前一般状况良好，无自发出血，用药期间一次外伤后头皮血肿自行恢复，未使用其他药物干预。
两位教授也分享了其他多例艾美赛珠单抗预防治疗的病例，包含既往未治疗 (PUP) 、ITI治疗失败、初级预防等多种类型患者，随着用药经验的积累，可以更好支持国内的临床实践以及用药管理。
中外对话：艾美赛珠单抗的临床管理
吴润晖教授：艾美赛珠单抗在国外已经批准了每4周给药的方案，即6mg/kg, 每周一次，那么对比每周方案，在疗效和安全性方面是否有差异？
Guy Young教授: 首先，艾美赛珠单抗每周、每2周或每4周给药，药物的总剂量是一样的。在临床研究中，每4周给药方案在疗效和安全性方面并没有显著的差异，药代动力学方面，每4周方案比其他两种给药方式血药浓度会稍低一点，但仍在临床有效的治疗浓度以内，在实际临床治疗过程中，我们也会更密切关注这部分患者，让他们进行更多的随访，注意观察药物的治疗效果或者不良反应，目前来看，没有明显的差异。
吴润晖教授：HAVEN2中产生中和性抗体的患者来源于每4周给药组，是否和给药方案相关？或者这名患者是否有其它特殊的状况导致抗体产生？
Guy Young教授：该名患者是在第四次负荷剂量后首次维持剂量前即检测到了中和性抗体，因此与给药方案并没有相关性。我们目前没有明确该患者为何为产生中和性抗体，但患者既往对FVIII产生了非常高滴度的抗体，推测可能还是与患者的免疫反应比较强有关。
吴润晖教授：艾美赛珠单抗为血友病A抑制物患者提供了一种很方便又很有效的治疗选择，出血非常少，生活质量也有明显提高，那么是否还有必要进行ITI治疗，因为ITI治疗难度大，时间长，从本质上恢复至FVIII治疗也是减少出血事件。
Guy Young教授：艾美赛珠单抗到来后，关于是否还需要进行ITI的讨论一直没有中断过，目前也有一些证据尚不充分的地方，需要综合去看待。对于抑制物患者，在因子准备充分且治疗条件成熟的情况下可选择开展ITI治疗，同时在艾美赛珠单抗可获得的情况下可考虑小剂量ITI 艾美赛珠单抗进行联合治疗，对于没有条件开展ITI或ITI治疗失败的患者，艾美赛珠单抗是理想的治疗选择；对于ITI治疗成功的患者，后续接受FVIII预防治疗还是艾美赛珠单抗预防哪个更合适目前没有定论，如接受FVIII预防治疗则要终身进行静脉输注，而改为艾美赛珠单抗是否会导致抑制物的复发目前尚无数据，需要循证证据进一步指导。对于未进行ITI治疗的患者，是否还有基因治疗的希望，目前也有一些新的疗法正在开展，包括针对合并抑制物的基因治疗方案也在早期研究中，当然，未清除抑制物的患者不能使用FVIII来管理突破性的出血事件，也是应该总体考虑在整体治疗方案中的。因此，仍然需要开展一些新的研究来指导抑制物患者的未来治疗模式。
徐卫群教授：除了艾美赛珠单抗，还有一些其它在研的非凝血因子类药物，这些药物与艾美赛珠单抗有什么不同？
Guy Young教授：艾美赛珠单抗是通过模拟FVIIIa的辅因子功能以恢复天然的凝血途径，而其它在研的非凝血因子药物如抗组织因子旁路抑制剂和抗凝血酶抑制剂则是通过抑制体内抗凝血蛋白而重新恢复凝血平衡，这些药物需要在更加严格的监测情况下使用，包括需要进行蛋白C、蛋白S的检测等，而艾美赛珠单抗并不需要对这些指标进行监测。
结语
吴润晖教授：艾美赛珠单抗作为首个批准的非凝血因子药物，相比传统的治疗药物其每周一次皮下注射的方式能够显著减轻血友病儿童患者的治疗负担，对比国外，国内的用药经验仍然有限，但通过研究者的分享我们仍然能够看到艾美赛珠单抗在国内外人群中相一致的治疗疗效，同时艾美赛珠单抗的中国注册临床研究HAVEN5已完成，结果即将在明年的医学大会上公布，也期待能有更多的患者能够惠及于艾美赛珠单抗的治疗。
END
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