有一句心灵鸡汤叫做“年轻就是资本，年轻就有一切可能。”说实话，奇点糕一看到这句话，就会想起干细胞，尤其是多能干细胞。它们之所以能冠上一个“多能”的头衔，就是因为可以向各种方向分化，产生体内所有类型的细胞，可以说是“胞”生赢家了。
多能干细胞（PSC）主要分为两类：一是胚胎干细胞（ESC），二是诱导性多能干细胞（iPSC）。前者是天然的多能干细胞，后者则是“人造的”。
不过多能性本身很复杂，科学家们把它们分成两种类型：原始态（naive）和始发态（primed）[1]，它们的区别就像是在“赌（不是敏感词吧？）石”的时候，一块尚未被开发的原石和已经去掉了石头但开出来的玉还没有被雕琢加工的区别。
小鼠的ESC就属于原始态，而人的ESC是始发态。原始态在发育链上处于更早期的位置，它们分化的灵活性大，分化为特定细胞和组织的偏向性小，相比始发态来说更容易被“操控”，研究人员指哪儿，它们就打哪儿。
那么问题来了：如何让人的多能干细胞（hPSC）尽可能保持在原始态？答案其实很简单：别给它们吃脂类！
这就是纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究人员的最新发现了，他们发表在《细胞·干细胞》杂志上的研究证明，将hPSC在其他条件正常，但不含有脂类的培养基中培养，就可以让它们从始发态向原始态靠拢[2]！
研究第一作者Daniela Cornacchia（左）和通讯作者Lorenz Studer（右）（图片来源：mskcc.org）
为什么奇点糕会觉得这个研究这么重要呢？是因为多能干细胞的作用实在很多。首先，就是治疗疾病，代替我们体内死掉的、失去功能的细胞或组织，甚至是器官，比如说干细胞治疗帕金森、1型糖尿病和干细胞体外培养出的肝、肾等。
再者，如果从患者那里获得它们，由此培养出的组织携带相关疾病的异常基因，就可以部分替代早期动物实验，成为研究疾病如何产生和发展的工具，以及对药物的毒性和疗效进行初步的筛选，有时能比动物模型更贴近真正的疾病状态。
研究人员的研究开始于一个意外的发现，在实验室里，E8（Essential 8）培养基上的hPSC与其他成分相同但富含脂类的培养基上的hPSC相比，更容易向神经外胚层（在脊椎动物早期胚胎中存在，可发育为神经元和胶质细胞）分化。
通过排查，他们确定，是hPSC的维持多能性的培养条件决定了它们更容易向神经外胚层分化，而不是促进分化的培养条件决定的。
另外研究人员还发现，这些hPSC向中胚层和内胚层分化的潜能变弱，一部分标志物的表达也变低了，这些变化都是在小鼠PSC和原始态的hPSC中发现过的[3,4]。据此，研究人员猜测，这些在E8培养基上生存的hPSC是不是也是原始态的呢？
他们从细胞特征和标志物表达方面进行了分析，发现E8 hPSC更小，细胞间更紧凑，圆顶状形态更明显，而且它们的增殖速度更快，自我更新能力更强。从标志物方面来看，干细胞多能性的核心标志物蛋白OCT4和NANOG的水平在E8 hPSC中明显高出许多，尤其是NANOG，和原始态的PSC水平相当[5]。
除了它们两个，其他一些在原始态PSC中高表达的标志物，如ESRRB、KLF4和TFE3的表达也明显增加，而其他对多能性起负向调节作用的标志物的表达则相应减少。
不但如此，从能量代谢和表观基因组的特征上来看，E8 hPSC也是和原始态PSC比较接近的。
接下来，研究人员探索了E8培养基究竟是施了什么法术才让hPCS接近原始态的。
他们的实验表明，第一个法术是脂类的代谢与合成，E8 hPSC的细胞内几乎没有脂类储存，而普通hPSC内则有大量的脂滴。同时，响应外源脂肪酸（脂类的一种代谢产物）减少的，控制细胞内源脂类合成的基因被大量激活。（所以这是“不要你们外来的，我们自己内部产生的就够了”的意思？你们PSC还挺傲娇的……）
第二个法术则是TGF-β和FGF-MAPK-ERK信号通路的抑制，使用ERK抑制剂，可以起到和不在培养基中添加脂类同样的效果。
当然了，这两个法术都是在没有脂类添加的情况才可以见效的，一旦在E8培养基中添加了脂质，法术就失效了，这些hPSC就又成为了始发态的PSC。
E8 hPSC与普通培养基上培养的hPSC的分子特征的不同
这次的发现让研究人员非常兴奋，毕竟E8培养基其实已经应用的很广泛，不是什么新鲜玩意儿了。研究的第一作者Daniela Cornacchia博士表示，这为大家提供了一个诱导hPSC接近原始态的特别简单的方法，以前虽然也能做到，但都是通过重编程脂类的方法，又难以操控又不够安全[6]。
他们接下来准备把“脂类”这个范围缩小，看看到底是哪些特定的脂类在调节多能性状态中起主导作用。另一方面，他们也想研究一下脂类水平是如何影响早期胚胎的。
“这么简单的一个操作居然有如此深远的影响，这说明我们在研究这种复杂的细胞状态的时候不知道落下了多少东西。” Cornacchia博士如是说[6]。
编辑神叨叨
Cornacchia博士说得好有道理，其实也不止多能干细胞的研究是这样吧~
参考资料：
[1] Boroviak T, Loos R, Lombard P, et al. Lineage-specific profiling delineates the emergence and progression of naive pluripotency in mammalian embryogenesis[J]. Developmental cell, 2015, 35(3): 366-382.
[2] Cornacchia D, Zhang C, Zimmer B, et al. Lipid Deprivation Induces a Stable, Naive-to-Primed Intermediate State of Pluripotency in Human PSCs[J]. Cell stem cell, 2019.
[3] Marks H, Kalkan T, Menafra R, et al. The transcriptional and epigenomic foundations of ground state pluripotency[J]. Cell, 2012, 149(3): 590-604.
[4] Kisa F, Shiozawa S, Oda K, et al. Naive-like ESRRB iPSCs with the Capacity for Rapid Neural Differentiation[J]. Stem cell reports, 2017, 9(6): 1825-
1838.
[5] Muñoz Descalzo S, RuÉ P, Garcia‐Ojalvo J, et al. Correlations between the levels of oct4 and nanog as a signature for naive pluripotency in mouse embryonic stem cells[J]. Stem cells, 2012, 30(12): 2683-2691.
[6] https://www.mskcc.org/blog/stem-cells-stay-young-fat-free-diet
封面图片来源：mskcc.org
本文作者 | 应雨妍
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