周赧王三十四年（前281年），楚国有一位善于用微弓细绳射中北归大雁的人，楚襄王听说后，把他叫来询问射中的经验。
这个人在回答的时候说：“我喜好射小雁、小鸟，这是小箭的作用，怎么值得向大王说呢？况且凭着楚国广袤的土地，凭借大王的贤明，所射中的绝非仅仅是这些小雁、小鸟......秦国是只大鸟，背靠大陆居住，面向东方屹立，左面靠近赵国的西南，右面紧挨楚国的鄢郢，正面对着韩国、魏国，妄想独吞中原，它的位置处于优势，地势又有利，展翅翱翔，方圆三千里，可见秦国不可能单独缚住而一夜射得了。”
此人的话激怒了楚襄王，楚襄王又想起他的父亲被秦国欺骗，客死在秦国。 于是，楚襄王派使者出使诸侯国，重新约定合纵，以便讨伐秦国。秦国听到这个消息，决定先发制人出兵攻打楚国。
楚国想和齐国、韩国联合讨伐秦国，借机图谋周朝。周赧王派武公（周定王曾孙）去游说楚国，并且成功说服了楚国的宰相昭子。于是楚国放弃了原有的计划。
次年（周赧王三十五年，前280年），秦国大将司马错率领军队从陇西郡出兵，攻取了楚国的黔中郡 ，楚襄王被迫割让上庸（今湖北省竹山县东南）和汉江以北的土地给秦国。 周赧王三十六年（前279年），秦昭王派大良造（爵位名）白起率军大举攻楚。
白起分析了两军形势后，决定采取直捣楚国统治中心地区的战略方针。周赧王三十六年（前279年），白起率军数万沿汉江东下，攻取沿岸重镇，掠取汉水流域丰饶的粮草补给军需，出敌不意突入楚境。
白起还命令秦国的军队在过河之后拆除桥梁，烧毁船只，自断归路，以此表示决一死战的信心。而楚军因在本土作战而有后顾之忧，将士只关心自己的家庭，没有斗志，无法抵挡秦国精锐士卒的猛攻，节节败退。
秦国军队在白起带领下长驱直入，迅速攻打并占领了楚国在汉水流域的要地邓（今湖北襄阳北），一直到达楚国的别都鄢（今宜城东南）。
鄢城距离楚国都城郢（今荆沙北）很近，是拱卫郢都的军事重镇，楚人早已集结重兵在鄢城，企图阻止秦军南下进攻郢。
秦军在鄢城遭到进入楚境以来最顽强的抵抗，屡攻不克，而秦国军队孤军深入，不宜持久，于是利用夷水从楚西山长谷出而流向东南的有利条件，在鄢城西边百里处筑堤蓄水，并修长渠直达鄢城，然后开渠灌城，水入城为深渊，鄢城的东北角经河水浸泡溃破，城中百姓被淹死数十万。
秦军于是占领了鄢城。攻克邓、鄢城后，白起休整部队，补充兵员和军资，同时将秦国的罪人刑徒迁徙到所得邓、鄢两地，以此为进一步攻楚的基地。又率军攻打并占领西陵（今湖北宜昌西） ，扼住长江，截断郢与西面巫郡的联系。
周赧王三十七年（前278年），白起再次出兵攻打楚国，势如破竹，攻陷楚国国都郢，烧毁其先王陵墓夷陵（今湖北省宜昌市夷陵区），向东进兵至竟陵（今湖北省潜江市东北），楚襄王在兵败后，向东北方溃逃至陈（今河南省淮阳县），被迫迁都于此以自保。
鄢郢之战，秦国大获全胜。此战，秦国占领了楚国西部长江以北（江汉平原西部和鄂西北地区）大片土地，并在此设立南郡，白起因战功卓著被秦昭王封为武安君。
此战，秦国的胜利，进一步打击和消弱了楚国的实力，从此，楚国更加衰弱。周赧王三十八年（前277年），秦昭王任命白起为主将、蜀郡郡守张若为副将，夺取了楚国的巫郡和黔中郡，严重削弱楚国实力。在春申君（战国四公子之一）的调解下，秦昭王才与楚国结盟休战。
周赧王三十九年（前276年），楚襄王聚集东部的士兵，共有十多万，又向西攻取秦国占领的长江畔的十五座城池划为郡县，夺回西部一部分地区。
周赧王四十三年（前272年），楚襄王派三万人帮助赵国、魏国、韩国攻打燕国。于是楚国又和秦国讲和，让太子熊完到秦国做人质。
