陈功1，肖巍魏2，张荣欣1，王福龙1，潘志忠1，万德森1
中山大学肿瘤医院 1.结直肠科 2.放疗科
前言：局部进展期直肠癌治疗中面临的器官功能困境
由于盆腔解剖的特殊性及手术操作的困难性，与结肠癌相比，局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）的根治性手术存在两个主要问题：局部复发率高，对正常器官功能影响较大，包括肛门括约肌功能、性功能和膀胱排尿功能。尤其是前两者，对于位置比较低的直肠癌，根治性手术有可能意味着整个肛门切除、括约肌功能丧失，患者需行造口手术（俗称“人工肛门”），对患者的身心造成沉重打击，这也是部分直肠癌患者拒绝治疗的主要原因。同时，为了保留肛门括约肌功能，外科一直在努力，各种创新术式层出不强，例如低位/极低位前切除（LAR）、括约肌间切除术（ISR），而这些所谓的“极限保肛术”，对功能的影响也是显而易见的，典型的包括“前切除综合征”（LARS，Low Anterior Resection Syndrome）、术后控便功能障碍乃至失禁。为了减少局部复发，也避免扩大手术带来的功能损害，目前的标准对策就是术前新辅助治疗，现在的全球标准策略是：术前CRT（chemoradiation，同步放化疗）-TME手术（Total Mesorectal Excision，全直肠系膜切除术）-术后化疗，即“夹心饼”模式。该模式可以显著降低局部复发率，对于部分初始临界可保肛的肿瘤，也可以通过肿瘤退缩来提高保肛率；但另外一方面，CRT对后续的TME手术的影响还是很大的，来自我国的FOWARC研究近期数据表明，相比单纯化疗组，CRT明显增加了吻合口漏发生的比例（13.9%/14.2%对比3.3%, p=0.02）1，明显增加LARS（重度LARS 64.4% 对比 38.6%, p < 0.001）2。而CRT后接受LAR手术，越来越多采用保护性造口，还出现了一些新型的并发症，如术后吻合口上方结肠狭窄3，让外科医生束手无策，预防性造口无法回纳，也严重影响了患者的生活质量。
从上可见，对于LARC，患者器官功能影响主要来自两方面：
首先，是外科手术导致的功能影响。这是影响最大的，但也是最难改变的，因为这主要与肿瘤位置、分期有关。为了消减外科手术带来的功能影响，主要目标就是通过术前治疗来改变手术模式：从括约肌毁损手术变为括约肌保留手术（如APR变为LAR、ISR等），从“大”手术变为“小”手术（如根治性手术变为经肛门局部切除术），从手术治疗变为非手术治疗（即肿瘤消退后的“观察&等待”）。
其次，新辅助/辅助治疗带来的手术并发症及器官功能影响，目前看，影响最大的是术前放疗。因此，基于该问题的解决策略就是：是否所有LARC患者均需要术前新辅助治疗？有哪些LARC患者可以不需要术前放疗而使用单纯化疗取代？
哪些局部进展期直肠癌患者不需要放射治疗？
LARC是一个非常笼统的名词，简单来说，只要是T3或N 的直肠癌即可属于此概念范畴，那么，所有LARC均应该按照统一模式-“术前放化疗 TME手术 术后化疗”来治疗吗？今天来看，答案是否定的，我们应该将LARC进一步分层，来采用更加精准的分层治疗模式。
来自中山大学肿瘤医院的一项2005~2009年的早期研究表明（结果尚未公开发表），依靠直肠腔内超声检查（ERUS）和CT分期确定的距离肛缘12cm以内LARC（n=192），和直接手术比较，联合XELOX的同步CRT尽管取得了35.6%的pCR（病理完全缓解）率，不但没有降低局部复发率（ 5.6%对比4.3%，p=0.743），也没能带来生存获益（6年DFS 的HR =1.030，p=0.929； OS的HR=0.887, p=0.719）；华西医院2011~2015年的一项研究资料表明4，使用MRI和ERUS确定的距离肛缘10cm以内LARC（n=410），分为高、低危组（高危因素为如下之一：T3浸润>5mm，腹膜反折上方的T4a, LN直径>8mm）,术前短程放疗（5X5 RT）对比直接手术，结果显示术前RT仅给高危组患者带来了生存获益，而低危组，3年局部复发率、远处转移率、DFS和OS均无差异。
这两项研究结果给我们的启示就是直肠癌的局部分期应该更加精细化，分层治疗势在必行，所有LARC患者均按照统一模式治疗显然会让很多患者过度治疗，从而带来了治疗相关毒性以及对功能的影响。
因此，我们强烈推荐国内同事参考ESMO（欧洲肿瘤内科学会）直肠癌指南。自2013年开始5，ESMO直肠癌指南，首先提出了基于以“肛门指诊 直肠腔内超声 高分辨率盆腔MRI”联合一体的综合手段，来对直肠癌进行术前精准分期，然后基于肿瘤位置（距肛缘距离）、T分期、N分期、EMVI（肠壁外血管浸润）和MRF（直肠系膜筋膜）等因素来对直肠癌的局部复发风险进行分级（也就是DISTANCE分期系统），同样的肿瘤T/N分期，在不同位置的危险度是不同的，位置越低，风险越高，最后根据复发风险程度选择不同的治疗模式。ESMO倡导的这种基于复发危险度的精细个体化治疗模式对于传统意义上的“局部进展期直肠癌“（LARC）（即分期>cT3或N ）具有更加重要的意义。
到了2017版的ESMO指南6，这种精细化分层治疗的思想体现得更加明显。表-1列举了2013/2017版指南的治疗策略变迁。很显然，传统意义上的LARC，在ESMO指南里，LARC的风险分级遍布了好、中、差和极差四个级别，而对于好、中两个危险度分级的LARC，2017版指南推荐可以直接行TME手术，做出这些改变是因为一来术前基于MRI的淋巴结分期是不准确的，二来只要MRF-的cT3a/b，高质量TME手术后的局部复发率是极低的（<5%），因此，术前新辅助治疗对该部分患者获益仍然是未知的，考虑到治疗的毒性，尤其是肠道和泌尿生殖系统的功能损害问题，推荐直接手术。需要强调的是，对于这部分患者，外科医生有义务去判断能否做到高质量TME手术，这是关键。
关于术后辅助性放化疗的问题，也建议参考2017版ESMO指南，对术后CRT给出了“充分且必要”、“充分”、“边缘充分”和“不充分且不必要”一共四种推荐（表-2）。从该推荐可以看出，在术后CRT决策中最重要的三个参数：TME手术质量、CRM状态、肿瘤距肛缘的距离。而且整体的术后CRT推荐适应症要严格于术前治疗的适应症，主要原因一是术后分期精准，更重要的是术后CRT的毒性要显著增加。比如，只要肿瘤位于腹膜反折上方（中高位），做到高质量TME手术，即便pT4a（肿瘤应该位于前壁），也不主张术后CRT的。
但需要强调的是，这一点提醒我们外科医生，如果一个直肠癌患者需要放疗，那就应该术前做而不是术后做，而切不可错误理解成术后CRT的的适应症较术前更窄，因此，抱侥幸心理先去做手术，这是万万不可取的。
简言之，对于传统意义上的LARC，要采用高分辨率MRI检查进行精细分期和危险度分级，为了避免过度治疗，减少治疗毒性及功能影响，根据危险度进行精细化分层治疗显得尤为重要。符合下列条件者可不再推荐术前治疗，可以直接行TME手术： MRF-、EMVI-的低位cT3a/b、中高位cT3a/b且cN1-2直肠癌。同时，应该严格掌握术后辅助放疗适应症，对于需要放疗的LARC患者，应该坚定的推荐使用术前治疗来取代术后治疗，减少术后治疗带来的功能影响。
通过术前治疗策略带来手术模式改变而保全器官功能
如上所述，该策略的主要目标就是通过术前治疗，将直肠癌的手术治疗模式“从大变小，从小变无”，终极目标可能是实现直肠癌的”非手术治疗“（NOM，non-operative management）。该策略的核心是新辅助治疗后的肿瘤退缩（TRG，tumor regression grading），退缩程度决定了手术模式：显著的肿瘤退缩，使得原本需要行APR手术的患者可以施行括约肌保留的根治术式（LAR或ISR），乃至经肛门的局部切除，而完全消退者，也即达到”临床完全缓解“（cCR，complete clinical regression），可以考虑施行NOM，就是“观察等待”策略（Watch & Wait, W&W策略）。
术前治疗模式中强化肿瘤退缩的策略：
早在10年前，德国CAO/ARO/AIO 94研究显就证实术前放化疗由于肿瘤退缩，较直接手术显著增加初诊不能保肛患者的保肛手术率7（39%对比19%, p=0.04），从外科的角度看，这是非常容易理解的，关键也是肿瘤退缩，对于那些临界可保肛的肿瘤，比如距肛缘3-5cm之间的肿瘤，更多的肿瘤退缩使得手术有了安全的切缘，另外一方面，已经有很多研究证实，接受术前CRT治疗后，直肠肠管的远切端也许1cm就足够了，这也在很大程度上提高了保肛机会。
那么，如何能在现有标准术前治疗模式的基础上进一步增加肿瘤退缩呢？目前业界的探索及进展有如下几种：
1. 强化局部放疗：增加局部放疗的剂量，甚至应用直肠腔内的近距离放疗，可能有助于肿瘤退缩。2015年丹麦Appelt AL报道了51例远端直肠癌患者接受高剂量放化疗的前瞻性临床研究结果8，直肠肿瘤予60Gy/30F、淋巴结引流区予50Gy/30F外照射后，采用后装治疗给予直肠肿瘤5Gy推量，同期口服氟尿嘧啶化疗。11例患者仍有肿瘤残留接受TME手术；40例患者达到cCR后接受W&W，中位随访23.9个月后，9例患者复发，3例远处转移；中位复发时间为10.4个月，所有复发均出现在治疗后2年内，并且都得以行根治性切除，术后并发症发生几率和11例放化疗后即接受手术的队列相当；观察组患者获得较高的生活质量，约70%的患者治疗完成后没有大便失禁。作者认为cCR比例明显高于其他研究，一方面与入组病例限定为T2-3N0-1M0有关，另外高剂量放疗同样起到了提升肿瘤缓解的作用9。但后装推量的方法导致肿瘤附近直肠粘膜照射总剂量超过100BED2Gy，造成了观察组中7%患者治疗后出现3级直肠出血。
从外科的角度看，鉴于总体cCR比例偏低，也即对于大多数患者来说最终仍然需要手术，而增加了剂量的放疗对术后并发症的影响可能更大，因此，笔者对于这个模式持谨慎态度。
2. 强化CRT中的化疗
口服卡培他滨或使用持续静脉输注的小剂量5-FU是目前CRT模式中的标准化疗类型，为了尝试提高CRT疗效，业界尝试了很多新型化疗模式，在CRT中加入奥沙利铂、伊立替康以及靶向药物西妥昔单抗或贝伐单抗，靶向药物的尝试均以失败而告终。
研究得最多的，是在术前CRT中加入奥沙利铂，全球的大型III期研究一共有6个：ACCORD-12, STAR-01, R-04, CAO/ARO/AIO-04，PETACC-6和中国FOWARC1研究。从改善生存的角度看，仅有德国研究AIO-04是阳性的，但目前并没有改变临床实践。从肿瘤退缩pCR的角度看，AIO-04（17%对比13%）、FOWARC研究为阳性研究（29%对比13%），ACCORD-12为边界阳性（19%对比14%）。而从TRG0/1（即包括显著缓解和完全缓解）的指标看，ACCORD-12（39.4% vs. 28.9%, P =0.008）和FOWARC（68.8%对比48.4%）均为阳性
从这些研究的结果看，奥沙利铂的加入在某种程度上提高了肿瘤退缩。尤其是中国FOWARC研究，pCR率和显著TRG率均达新高，如果我们仔细分析中国研究和其他国际研究的不同之处就可以发现，国际研究的奥沙利铂使用方法是完全按照“放疗增敏剂”的模式来使用的，一般是50-60mg/m2/周，一共和放疗同步使用5周，而这个剂量强度和全身化疗是完全不同的。反观FOWARC研究，则是将奥沙利铂以标准的全身化疗模式mFOLFOX6来和放疗同步，剂量为85mg/m2/2周。无独有偶，笔者所在单位自2004年以来一直采用全身化疗模式的CAPEOX和放疗同步进行CRT治疗，奥沙利铂剂量130mg mg/m2/3周（70岁以上减为100mg），卡培他滨 1000 mg/m2/天，D1-D14，每3周重复；在整个为期5周的放疗期间，刚好化疗2个周期。分析2010~2017年共728例资料完整的LARC病例（结果尚未正式发表），其中卡培他滨单药同步CRT组192例，CAPEOX同步CRT组536例，结果显示pCR从17.7%提高到30.8%, p<0.001；TRG0/1从40.1%提高到61.4%, p<0.001。而且，我们的结果也提示获得pCR者OS显著延长。
把我们中山大学肿瘤医院的数据和FOWARC研究的数据结合起来分析（我中心并未参与FOWARC研究），两个完全独立的数据显示在中国患者群体中，这种含有奥沙利铂的标准全身化疗与放疗同步的模式能够显著提高肿瘤退缩和pCR率，而关于国际学界担心的耐受性问题，似乎在中国患者不是问题，FOWARC研究中mFOLFOX6同步CRT组放疗完成率90%，术前化疗完成率94%，比标准FU单药同步CRT组均无降低，还有数值上的优势。我们中心的资料显示能完成计划性CAPEOX同步CRT的患者比率高达96%以上。
总之，在CRT中加入奥沙利铂的问题，尽管国际上目前不主张使用，但笔者的观点是不能一概否定其价值，如果我们治疗的目标非常需要肿瘤退缩，尤其是希望肿瘤退缩能改变手术方式来保全括约肌功能的时候，值得重新审视奥沙利铂的价值。此时应该把奥沙利铂当做标准全身化疗模式而不是放疗增敏剂的模式来使用，这样一个使用方式的调整，是不是导致肿瘤退缩显著增加的主要原因呢?笔者觉得非常值得进一步研究。目前中山大学肿瘤医院正在进行一项大型III期随机对照试验来验证该模式的效率（NCT02031939）。复旦大学肿瘤医院章真教授领衔的CinClare研究则在探索伊立替康用于术前CRT的价值（NCT02605262），敬请大家关注这些研究的进展。
3. TNT模式：强化全身化疗并延长CRT结束到手术的间隔
“夹心饼”模式在近10年的演变过程中，变化最大的就是逐渐延长的手术等待间歇期（从CRT结束到TME手术的间期），美国NCCN（国家癌症综合网络）指南的推荐从最初的4-6周延长到5-8周，再到现在的5-12周；而在逐渐延长的间歇期内，可以给予更多的全身化疗，由于间隔时间延长和间歇期化疗的双重作用，肿瘤进一步退缩，更多患者可以接受W&W策略或保肛手术，同时化疗强度增加后有望进一步降低远处转移率，提高远期生存率。这就是“全程新辅助治疗”（Total Neoadjuvant Therapy，TNT）的理念雏形：将更多或全部的全身化疗从ACT模式前移到手术之前变为新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NeoCT）模式，而将TME手术变为LARC治疗模式中的最后一个环节。
根据全身化疗与放化疗/放疗的顺序，TNT模式又可以分为两种：NeoCT-CRT/SCPRT-TME，或CRT/SCPRT-NeoCT-TME（图-1）。但不管哪一种模式，TNT策略期望达到的潜在优势都是一致的：提高全身化疗依从性和完成率，增加肿瘤缓解程度，提高保肛率或非手术治疗率，最终延长生存。
2017年ASCO会议上MSKCC（纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心）报道的628例回顾性大宗病例对比分析10，是TNT模式1的经典代表。308例TNT组患者先行8程FOLFOX方案或5程CAPOX方案化疗，再行放化疗的模式（NeoCT-CRT-TME），320例接受常规的治疗模式（CRT-TME-ACT）。TNT组全身化疗依从性显著提高，出现了更多肿瘤，这使得21.8%的患者因此而没有接受手术治疗并且在CRT结束12个月时依然处于无瘤状态，但对照组常规CRT模式里，该比例仅为5.9%。尽管这种TNT模式治疗并没最终带来生存的获益，但意外的发现就是该模式能让更多患者由于肿瘤完全缓解而接受NOM策略，从而保全器官功能。
放化疗后肿瘤的退缩程度取决于肿瘤本身内在对射线和化疗药物的敏感性、放疗的剂量、化疗的强度以及治疗结束至复查的时间，其中放疗结束至复查的间隔时间尤为重要。这就是TNT模式2的基本理念。Stockholm III研究中短程放疗结束后1周和4-8周后手术组的pCR率分别为1.7%和11.8；而意大利21个中心2113例局部进展期直肠癌病例依据术前新辅助放化疗和手术间隔时间将病例分组统计12，间隔6周以内、间隔6-12周和间隔13周以上三组pCR率分别为12.4%、22.9%和30.8%（图-2），每增加一周等待时间pCR率提高1.5%，多因素分析也显示间隔时间是影响能否达到pCR的显著因素。因此，MSKCC报道的II期临床研究13、以及RAPIDO研究14和Stellar研究15的试验组均采用了先长程放化疗或短程放疗（short-course radiothearpy，SRT）后增加间隔期化疗的TNT策略。对于接受CRT者来说，该模式很好的利用了放化疗结束后6-8周的等候期，可以节约时间，比较符合患者的治疗意愿。而对于采用短程放疗模式的患者来说，要想获得更多的肿瘤退缩，TNT模式是必须的，因为传统的5X5 RT结束后1周立即手术几乎没有肿瘤退缩和pCR。
总之，以强化术前全身化疗、延长手术等候间隔为标志的TNT模式，是目前LARC术前治疗策略中能带来最大程度肿瘤退缩的治疗模式，为器官功能保全提供了肿瘤学基础。就我自己目前的临床实践而言，那些如果按照计划进行手术就会面临肛门括约肌功能丧失或极大损伤的低位直肠癌，且在前期的CRT治疗后肿瘤退缩明显，有cCR的趋势者，我会积极践行TNT模式治疗，以期达到cCR，然后W&W来最大程度保全功能。而其他情形下则不会刻意去做TNT，除非是临床研究。
4. 单纯全身化疗取代CRT用作术前治疗
如上所述，鉴于放疗对外科手术并发症及器官功能的影响，目前业界的一个研究方向就是能否甄别出一部分LARC患者，用单纯的全身化疗来取代标准的CRT，既能维持与CRT相似的较低局部复发率，又可以避免放疗的相关毒性，即“去放疗化”。
来自MSKCC的Ⅱ期先导性试验对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者应用FOLFOX/贝伐单抗诱导化疗后行手术切除，而仅对诱导化疗后疾病稳定或进展的患者术前加做放化疗16。所有32例受试者均获得R0切除，4年DFS达84%（95% CI, 67%~94%）。
FOWARC研究结果表明，尽管单纯新辅助FOLFOX化疗组的pCR率是三个组中最低的（6.6% 对比 5-FU-RT组的14.0%，FOLFOX-RT组的27.5%，顺序下同）1，但降期率与5-FU-RT组相似（35.5% 对比37.1%和56.4%）。而且在2018年更新的最终疗效分析中，三个组的局部复发率（8.9%对比10.0%和8.5%）、3年DFS（75.7%对比76.4%和77.8%）、OS均无差别（92.2%对比93.7%和92.0%）17。
这些结果为部分LARC患者采用单纯化疗取代放疗带来了令人鼓舞的希望，尽管目前国内外针对该热点的大型研究有多个正在进行，尚未有肯定性结论，但事实上，在我国的常规临床实践中，由于多数医院放疗设备及资源配置的欠缺，以及多数外科医生对于放疗的担忧，很多地方已经开始在使用单纯化疗来作为LARC的术前治疗，这也算符合我国实际国情的临床举措。但鉴于单纯化疗获得的肿瘤退缩依然是最差的这一事实，目前该类研究的设计，均会排除那些治疗上更需要肿瘤退缩的LARC，主要包括极低位置、T4b或MRF(直肠系膜筋膜)阳性的肿瘤，目前业界的基本共识还是认为这类型危险度较高的肿瘤不适合单纯化疗。例如正在进行的该类研究中目前全球最大型的北美III期随机对照研究PROSPECT（NCT01515787），入组标准里就排除了距肛缘<5cm和T4b的LARC患者。因此，笔者建议我国的同事在临床实际的治疗选择中也参考这些共识，以最大程度保护患者的权益。
笔者所在中心目前也正在进行一项LARC患者接受术前CAPOX单纯化疗对比CRT的研究（NCT02288195），入组标准与PROSPECT相似。而在此基础上，我们中心刚刚启动了术前FOLFOXIRI单纯化疗对比CRT的FAVORE研究（NCT 03671252），探索强化全身化疗后能否让更多患者避免放疗，同事改善远期生存。这些研究的结果值得期待。
基于肿瘤退缩的器官功能保全策略：
基于肿瘤退缩乃至完全消失而衍生出来的直肠癌器官功能保全策略包括如下几种：
1. 器官毁损性TME手术变为括约肌保留性TME手术：对那些仍然需要行TME手术的LARC患者，部分初始需要行APR手术的，主要是肿瘤位于保肛临界位置（如距肛2-4cm之间），当术前治疗带来显著肿瘤退缩后，保肛手术变为可能，包括LAR、ISR等。这早在AIO-94研究里就已经被证实7。作为一个结直肠外科医生，笔者对这一点也是感同身受。
2. TME手术变为经肛门局部切除术：术前治疗使肿瘤显著退缩后，但又没有达到cCR，比如肿瘤体积较小的ycT1N0，虽然无法进行NOM策略，但可以缩小手术范围，从原来的TME变为经肛门局部切除（local excision，LE），从而避免肛门毁损性APR，或LAR及其带来的LARS，最大限度保全器官功能，也是近年从外科技术层面探索的方向之一。法国GRECCAR 2研究结果显示低位、T2-3、肿瘤＜4cm且术前放化疗后肿瘤消退较好的患者随机至TME组和LE组，由于LE组近一半患者需再次接受TME手术，研究未能证实LE优于TME，并且二次手术可能增加术后并发症，利用多种手段准确评估肿瘤的退缩程度可能避免不适宜人群接受LE18。而一旦筛选出来适宜接受LE手术的群体，将极大改善患者的器官功能。
另外需要关注的还有一类早期（ESMO危险度分级极好、好和部分中）极低位直肠癌患者，目前标准治疗是不需要术前治疗，直接手术，但如果临床医生考虑手术会导致功能损失较大，则可以转而寻求术前新辅助治疗，尽管目前指南尚不做标准推荐。因为有限的数据表明，这些早期患者如果接受术前治疗，更容易达到肿瘤明显退缩乃至完全缓解，为缩小手术乃至NOM提供了可能性。
3. 需要手术变为非手术治疗（NOM）：基于肿瘤完全消退，即cCR后的NOM策略（W&W策略），毫无疑问是近些年关于LARC器官功能保全研究最热门的话题。从最早2004年巴西学者Habr-Gama教授的数据，到最近“国际观察等待数据库”（IWWD）19，越来越多数据表明，对于经过严格评估达到cCR的直肠癌患者，W&W是一种可行的、安全的处理方法，这种非手术治疗模式是对患者功能（直肠括约肌功能、膀胱功能和性功能）最佳的保全策略，但这也面临着不少问题：首先，目前的治疗模式，LARC中能达到cCR的患者比例还是过低（20%左右），其次，需要在观察等待过程中进行主动的、密切的监测随访，需要很好的患者依从性，一旦发现“肿瘤再生长”，给予积极挽救性干预，第三，治疗前很难准确预测哪些患者能cCR，因此，业界将这种完全缓解称之为“机会性完全缓解”，意味着这其中充满了很多不确定性，事实上这种不确定性还体现在如何判断cCR。
很显然，目前的核心和难点在于如何准确判断cCR乃至pCR。目前cCR判断的四大标准:肛门指诊、内窥镜、活检及MRI，其中，临床医生的肛门指诊对于判断肠壁病灶是最重要的，而动态的MRI则对于肠壁原发灶和系膜淋巴结判断提供更加有用的信息。总之，对于这部分患者，cCR后给予W&W已经是一种可以推荐的治疗模式，也写入了2017年的ESMO直肠癌指南，但临床实践中需要详细告知患者并作出决策。
总之，对于LARC，术前治疗后对于出现“机会性”肿瘤完全缓解的患者，当有功能保全的考量时，临床医生应该知道，W&W是一种选择。
结语
局部进展期直肠癌治疗过程中面临的器官功能困境是多方面的，从治疗前的诊断评估开始就应该给予高度关注功能保全问题，采用以高分辨率MRI为基础的术前精准分期、局部危险度分级是第一步，然后在保证肿瘤根治的基础上，根据器官功能面临的具体问题来采用个体化分层治疗，灵活应用直接手术、术前治疗后再手术、缩小手术乃至不手术等各种具体治疗模式，来最大限度保全患者的器官功能。
表-1. ESMO指南-无远处转移的原发性直肠癌根据风险分类的治疗方案
风险组
TN 亚分期
治疗方案
极早期
2013
极好
cT1 sm1 (-2?) N0
局部切除(TEM)。如果有不良预后的表现 (sm ≥ 2，高级别，V1)，切除 (TME) (或可能CRT)
2017
极好
cT1,sm1cN0
T1无不良预后特征,行TEM; 有不良预后特征,则TEM 围手术期CRT；有不良组织学特征(sm ≥ 2,高级别,V1,L1,),则TME.
局部RT可以用作局部手术的一种替代（ /-CRT）；
早期
2013
好
cT1-2; cT3a (b) 如果中高位，N0 (如果高位，为 cN1), MRF-，EMVI-
单纯手术治疗 (TME) 。如果有不良预后的表现 (CRM ,N2)，术后加CRT 或CT*. (CRT后评价,如果cCR,等待观察, 保存器官功能
2017
好
cT1-cT2;中/高位的cT3a/b cN0(高位的cN1),MRF-,EMVI-
绝大多数患者应行TME手术,应将标本拍照留存并进行TME质量评估.如果术后不良病理因素(CRM ,结外/N2),考虑术后CRT。如果患者体弱、手术高风险或不能耐受手术，CRT后可以行TEM，或cCR后“观察等待”
中期
2013
差
cT2 非常低位,cT3MRF-(除非cT3a(b)和中高位直肠癌,N1-2，EMVI ,局限性cT4aN0
术前 RT (5 × 5 Gy) 或 CRT，随后TME. (如果 CRT 后cCR, 手术风险高的患者可等待观察)
2017
中
低位cT3a/b,肛提肌-,MRF-,中高位cT3a/b,cN1-2(非结外种植),EMVI-
高质量TME手术是标准,应将标本拍照留存并进行TME质量评估.如果高质量的TME手术不能保证，SCPRT/CRT,然后TME,如果 CRT 后cCR, 手术风险高的患者可”等待观察”
局部进展期
2013
-
-
2017
差
极低位cT3c/d或,肛提肌-,MRF-中位cT3c/d,cN1-N2(结外种植), EMVI
SCRPT或CRT, 然后TME,手术应该将标本拍照留存并进行TME质量评估.如果 CRT 后cCR, 手术风险高的患者可”等待观察”
晚期
2013
极差
cT3MRF ，cT4a,b，侧方淋巴结
术前CRT，随后手术 (TME 如果肿瘤范围较大，则更广泛的手术)。对于老年人或有重度合并症、无法耐受CRT的患者，RT5 × 5 Gy，延迟手术
2017
极差
cT3MRF ,cT4b,肛提肌受侵,侧方淋巴结
CRT，然后TME, 手术应将标本拍照留存并进行TME质量评估.如果肿瘤范围较大，则可采取更广泛的手术.
或SCPRT FOLFOX，然后延迟手术。身体衰弱者可使用替代方法即SCPRT 延迟手术。
*术前分期应具有高质量，则这种情况罕见。除T和N分期外，其他因素也有相关性，例如肿瘤与肛门和括约肌的距离、方位、直肠系膜的大小和患者特征。
TEM，经肛门内镜显微手术；TME，全直肠系膜切除术；SCPRT,短程术前放疗；CRT，放化疗；RT，放疗；cCR，临床完全缓解；CT，化疗；EMVI，壁外血管侵犯；V1，血管侵犯; L1,淋巴管浸润。
表-2：ESMO指南-未行术前CRT者术后CRT的潜在适应证
充分且必要
不充分也不必要
CRM≦1mm
pT4b
pN2伴包膜外扩散临近MRF
pN2, TME质量差/系膜缺损
pT1/pT2
pT3
CRM>2mm
腹膜反折上方的pT4a
pN1
TME质量好/系膜光滑完整
充分
距肛缘4cm以内的低位肿瘤,pN2（侧方LN受累风险高）
广泛的EMVI / 邻近MRF的神经浸润
边缘充分
中高位pN2, TME质量好
CRM 1-2mm
环周梗阻型肿瘤
图-2 术前放化疗至手术间隔时间与pCR率的关系（引自文献12）
参考文献：
1. Deng YH, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer: Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016;34(27):3300-7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.6198.
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