撰文：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，国内由解放军总医院开展的“人脐带源间充质干细胞治疗肝硬化”的临床研究正式启动患者招募工作，该研究的主要目的是评估脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化患者的安全性和有效性。
前段时间，国内烟台毓璜顶医院发布了肝硬化失代偿期患者招募。（启动患者招募！700多名患者干细胞治疗肝硬化提供临床证据）
相继发布的招募信息，代表着国内间充质干细胞治疗肝硬化的临床研究正在规范而有序的发展中。
近年来，细胞治疗肝病越来越受到国内外的重视，我国中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布的《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》指出，目前为止，干细胞移植已被用于治疗各种原因导致的肝硬化患者，大部分研究结果显示干细胞可以改善患者的肝脏生化指标。
国际上，也不断有文献探讨细胞治疗肝病的进展。就在近期，发表于国际权威期刊《Journal of Hepattology》的一篇综述[1]回顾了晚期肝病细胞疗法的现状及其作用机制，还讨论了有望实现临床应用上的细胞疗法，以及在常规临床应用成为可能之前必须克服的挑战。
细胞疗法：促进肝脏修复的理想来源
近年来的研究表明，晚期肝病进展时，机体免疫系统会发生严重紊乱，会导致失调的促炎免疫细胞激活、细胞因子过度激活，并最终导致多器官衰竭。因此，通过调节肝脏微环境和/或全身免疫反应来促进肝脏修复是治疗晚期肝病的另一途径。
细胞疗法（包括干细胞及免疫细胞等）是近年来发展迅速的一类技术，其可通过促进死亡细胞清除；疤痕消解；上皮再生；调节免疫平衡以及限制全身炎症反应等，在受损的肝脏内发挥积极的功能[1]。
图片来自文献[1]
01# 间充质干细胞（MSCs）
间充质干细胞是一种具有多向分化潜能细胞，在骨髓，脐带和脂肪等组织中，易于分离、扩增和冷冻，是未来临床应用的理想细胞。研究表明，在急性肝损伤动物模型中，使用MSCs可通过产生抗炎的白介素-10（IL-10）来减轻损伤，抑制肝细胞死亡;在慢性肝损伤模型中，MSCs还可调节受损肝脏中的巨噬细胞表型和重塑胶原沉积等。
目前，已经有60余例利用MSCs治疗肝脏疾病的临床试验在clinicaltrials.gov网站上注册。其中，有一项对72名酒精性肝硬化患者进行的II期随机开放标签研究[2]评估了经肝动脉注入1或2次5 × 10 ^7个BM-MSCs的疗效，结果表明，在单次或双次BM-MSCs输注后，肝活检组织中的胶原面积（胶原面积可反映纤维化程度）分别减少了25%和37%，此外，与对照组相比，MSCs输注后Child-Pugh评分等肝功能指标也显著改善。
图片来自文献[2]
此外，还有研究[3]结果已经显示MSCs可明显延长乙型肝炎病毒相关的慢加急性肝衰竭患者的生存率（73.2%对55.6%，p = 0.03）。
02# 巨噬细胞
从前面讲述的发病机制中，我们得知免疫失调与炎症反应在晚期肝病进展中起到重要作用，因此抑制这种失调的免疫及炎症反应成为治疗的另一方向。既往研究发现，巨噬细胞在受损肝脏区域可吞噬凋亡细胞等碎片并与中性粒细胞相互作用，从而下调促炎通路信号表达并增加抗炎通路中的IL-10等分泌，因此将肝脏微环境由促炎性转化成有利于组织修复再生的抗炎性。
鉴于巨噬细胞在协调肝脏修复和再生方面起着至关重要的作用，因此目前已有研究将巨噬细胞用于晚期肝病的治疗。
图片来自文献[4]
一项初步安全性评估试验表明，自体巨噬细胞在9名代偿性肝硬化患者治疗中是安全的，每名患者通过外周静脉注射的自体巨噬细胞的最大评估剂量高达10 ^9个，随访期间未发生相关严重不良反应。
此外，巨噬细胞输注后患者的肝纤维化相关指标也有所改善，包括肝瞬时弹性成像、血清ELF评分等，表明自体单核细胞来源的巨噬细胞输注在肝硬化中的潜在抗纤维化作用。目前，更大患者入组数的II期随机对照试验正在开展中，以进一步评估其安全性与有效性[1]。
细胞治疗：克服晚期肝病临床难题的新希望
晚期肝病是世界范围内的重大健康问题和经济负担，占全球死亡率的3.5%。当肝病进展到器官衰竭时，唯一有效的治疗方法是肝移植。然而，肝移植所面临的挑战也不小，如供体来源的短缺，患者可能在寻找合适供体的过程中疾病恶化等。此外，患者移植成功后也需要终身免疫抑制，并伴随着相关的风险。好在细胞疗法的出现为解决上述难题提供了希望，其可克服当前器官短缺的问题，减少患者侵入性手术的需求[1]。
目前，除了上述的间充质干细胞以及巨噬细胞外，还有许多其他细胞类型正逐步进入晚期肝病治疗的战线上来，但无论是何种细胞类型，都离不开以下问题的探讨：最佳的细胞移植途径以及移植剂量；如何保证细胞的靶向性以及驻留性等。未来这些问题的探讨将是研究的一大热点，相信在广大研究人员共同努力下，不久的将来细胞疗法一定能造福那些饱受折磨的晚期肝病患者！
参考文献：
[1]Dwyer BJ, Macmillan MT, Brennan PN, Forbes SJ. Cell therapy for advanced liver diseases: Repair or rebuild. J Hepatol. 2021;74(1):185-199.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32976865/
[2]Suk KT, Yoon JH, Kim MY, et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016;64(6):2185-2197.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339398/
[3] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017;66(1):209-219.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370357/
[4] Campana L, Iredale JP. Regression of Liver Fibrosis. Semin Liver Dis. 2017;37(1):1-10.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28201843/
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