1941年12月7日，日本发动南方作战，进攻英国及荷兰在东南亚的殖民地，并偷袭珍珠港的美国太平洋舰队，引发太平洋战争。1942年3月，日军已经攻占香港、马来亚、新加坡及关岛，大致控制了缅甸、荷属东印度及菲律宾的战局。远在西南太平洋，日军也在美军增援前抢先占据了拉包尔，获得新几内亚的战略要地。
不过，日军对于后续战略却意见分歧。在东京大本营，海军部先后提出两个方案：第一，向印度洋方向进攻，占领英属锡兰，鼓动印度民族主义者反抗英国，最终在海湾一带与北非战场的德国及意大利军队会合，此方案受海军少将黑岛龟人支持。第二，向西南太平洋方向进攻，取道新几内亚、斐济、萨摩亚一带，切断同盟国与澳大利亚之间的通讯，甚至占领部分澳大利亚，阻止美国以南太平洋为反攻基地，此方案受海军大将永野修身支持。
陆军部则认为战争的关键在于中国战场，而且军队在缅甸逐渐出现补给困难，反对海军在海外扩大战线。至于联合舰队司令部方面，司令长官山本五十六认为美国航空母舰才是首要目标。早在珍珠港事件后，山本五十六和参谋长宇垣缠便开始策划在中太平洋一带展开攻势，派兵占据夏威夷瓦胡岛，进而引诱并歼灭迎击的美军航母舰队。山本五十六的策略是确保“机动部队”（日本航母舰队）可以在太平洋予取予求，赶在美国埃塞克斯级航空母舰和独立级航空母舰服役前建立日军防御圈，争取与美国谈判的空间和筹码。
1942年1月到4月，陆军部、海军部、联合舰队三方一直就战略制定争持不下。在1月10日和13日的大本营会议，陆军部和海军部否决进攻夏威夷，决议在斐济和萨摩亚展开行动。陆军参谋总长杉山元和海军军令部总长永野修身都认为进攻夏威夷过于冒险，既要承受严重伤亡，又无法长期守备。相比之下，向斐济和萨摩亚进攻能够孤立澳大利亚，日本陆军无需投入大量兵力，美国海军亦必须远离基地作战，对日军更为有利。随后在2月到3月，海军部亦放弃占领锡兰，改为派遣机动部队空袭该处的英国海军设施。
这项计划最终引发印度洋空袭（3月31日至4月10日）。另一方面，山本五十六和宇垣缠虽然同意进攻夏威夷过于冒险，却认为只要把登陆目标转向中途岛，仍然能够引诱美国舰队，并在暗地里继续策划中太平洋方案。2月到3月，联合舰队司令部表面上配合海军部的西南太平洋战略，一方面派出机动部队空袭达尔文（2月19日），又在2月20日至23日特别邀请大本营代表参与大和号战列舰的兵棋推演，研究进攻锡兰，支援印度洋空袭。3月6日，美军两艘航空母舰（列克星敦号和约克城号）空袭拉包尔，再在10日突袭登陆莱城及萨拉毛亚的日军。
虽然日军损伤轻微，陆军却非常担心类似事态重演，负责该战区的井上成美（第4舰队司令长官，时驻特鲁克环礁）更认为这是美军反攻的征兆。井上成美提请联合舰队派机动部队增援西南太平洋，尽早占领莫尔斯比港（即MO作战）。结果山本五十六派参谋三和义勇前往特鲁克，并向井上成美表示可以在一个月后提供航母支援（三和义勇在3月13日抵达，当时第1航空舰队即将开赴印度洋）。
4月2日，山本五十六透过参谋渡边安次向大本营提交进攻中途岛的方案，随即引发连串争论。在4月10日和14日的两次会议，海军军令部第一部长福留繁的参谋三代辰吉批评山本五十六高估了中途岛的战略价值。他详细分析山本五十六方案的多个漏洞，指中途岛面积细小，无法建造军港及大型机场，难以维持补给，更对瓦胡岛没有直接威胁。美军大可以弃守中途岛，并派陆军轰炸机定期空袭，无需冒险出动舰队迎击。
三代辰吉重申海军应以截断美国与澳大利亚之间的通讯为首要目标，无法反驳的渡边安次只能向山本五十六请示意见，然后回复大本营称山本五十六主意已决、甚至不惜再次请辞（山本五十六在1941年就曾要胁辞职，迫使永野修身同意偷袭珍珠港，而联合舰队司令部亦因此获得了战略制订权力）。大本营虽然有所保留，最终还是再次向山本五十六屈服。作为交换条件，山本五十六必须同时进攻中途岛（MI作战）和阿留申群岛（AL作战）。山本五十六也向井上成美让步，并在4月12日指示翔鹤号和瑞鹤号（隶属第5航空战队）在空袭印度洋后经台湾马公前往特鲁克，并在MI和AL作战前支援井上成美攻占莫尔斯比港（MO作战）。
4月16日，福留繁将战略方案呈交昭和天皇御前会议。两日之后（18日），美军航母突然出现在日本以东海域650英里，自大黄蜂号航空母舰派出陆军轰炸机空袭东京（参见杜立特空袭）。这使得日军上下大为震撼，无意中为山本五十六摆平反对声音。此前，日军对美国航母突袭本土虽然有所准备，并且在外海600-700英里范围部署了渔船预警网（当时舰载机的续航距离约为200英里），却没有预料美国航母搭载航程较远的陆军轰炸机。
事实上美军企业号和大黄蜂号就遭到日本预警渔船发现，而正从印度洋返国的第1航空舰队也派出赤城号、苍龙号及飞龙号三艘航母，由马公赶往追击。但因为美军航母早已调头，结果日军一无所获。空袭东京本身造成的损伤极为轻微，但大本营和联合舰队对于无法保护皇居引以为耻，决心尽快歼灭美国航母并展开报复。4月20日，大本营参谋本部第一部长田中新一正式批准MI作战，并表示陆军愿意提供部队占领中途岛。
美军情报准备与日军相反，美军在太平洋战争爆发后完全处于战略被动。美国舰队总司令恩斯特·金恩和新任美国太平洋舰队总司令切斯特·尼米兹，把防卫夏威夷及美国与澳大利亚之间的联系视为首要任务。虽然美国航母避过珍珠港袭击，但太平洋舰队只有列克星敦号、萨拉托加号、约克城号、企业号四个航母特遣舰队可供调遣，其中萨拉托加号1月遭到潜艇攻击而要回国维修，而刚刚服役的大黄蜂号要到5月才加入太平洋舰队。换言之，太平洋舰队只能勉强兼顾两面防线，没有把握与日军舰队一决胜负。金恩和尼米兹不时在调动航母上意见分歧，但两人大致上都同意保留实力。
切斯特·尼米兹
1942年1月到4月，美军航母除了在1月掩护陆战队增援美属萨摩亚，基本上只进行报复攻击，尝试提升美军士气。2月1日，美军航母发动马绍尔及吉尔伯特群岛突袭，再在2月17日空袭新几内亚的拉包尔、莱城及萨拉毛亚。3月尼米兹又勉强同意释出两艘航母参与杜立德空袭，在4月18日象征式空袭东京。
日军联合舰队在4月底制定了MI作战的行动计划。按照当时的方案，日军假设美军舰队会遭到突袭，且必须从瓦胡岛出发迎击。为引诱美军舰队进入陷阱，MI作战会在N-3日（东京时间6月4日，中途岛6月3日）与AL作战同步展开。当日南云忠一率领第1航空舰队进入中途岛西北海域，并派舰载机轰炸美军机场。第1航空舰队编有六艘航母（赤城号、加贺号、苍龙号、飞龙号、翔鹤号和瑞鹤号）、两艘高速战列舰（榛名号、雾岛号）、两艘重巡洋舰（利根号、筑摩号）、11艘驱逐舰（野分号、岚号、萩风号、舞风号、风云号、夕云号、卷云号、浦风号、矶风号、谷风号、滨风号）及担任驱逐舰群领队舰的长良号。
日本海军部和联合舰队分别在5月5日和12日开始下达行动计划指令，却陆续出现问题。首先，翔鹤号和瑞鹤号在5月初珊瑚海海战受损，被迫退出MI作战。这使得机动部队在进攻中途岛前便失去125架舰载机（翔鹤号63架、瑞鹤号62架）的战力。[33]机动部队其余四艘航母共搭载了248架舰载机，包括赤城号60架（24架零战、18架九九式俯冲轰炸机、18架九七式鱼雷轰炸机）、加贺号74架（27架零战、20架九九式、27架九七式）、飞龙号57架（21架零战、18架九九式、18架九七式）、苍龙号57架（21架零战、16架九九式、18架九七式、两架彗星俯冲轰炸机试作机）。
第二，由于MI和AL作战规模过于浩大，行动时间表又欠缺弹性，使得不少军舰准备不足。南云忠一在5月25日向司令部汇报，指机动部队因为补给问题而无法如期在5月26日出发，迫使山本把MI和AL作战顺延一日（N-3日改为东京时间6月5日，中途岛6月4日）。[35]第六舰队的潜艇因为维修延误和避开美军严密的空中侦察，要到中途岛时间6月2日到4日之间才陆续抵达夏威夷海域。最后，K作战因为美军增派水上飞机到法国护卫舰环礁而无法执行，这导致联合舰队无法掌握美国舰队动向，只能相信对方会在预想海域出现。
美军美军的战术部署相对简单。第16特遣舰队和第17特遣舰队负责伏击日军航母，驻守中途岛的飞机和潜艇则尽力攻击日军舰队。尼米兹原本打算任命第16特遣舰队司令小威廉·哈尔西负责战事的全权指挥，但哈尔西却因为严重的皮肤炎而必须住院治疗。哈尔西在5月26日率领企业号和大黄蜂号返抵珍珠港，并推荐自己的巡洋舰群指挥官雷蒙德·斯普鲁恩斯接管第16特遣舰队，尼米兹当即同意。由于斯普鲁恩斯较第17特遣舰队司令法兰克·杰克·弗莱彻资浅，尼米兹下令由弗莱彻负责中途岛作战的战术指挥。
5月27日，弗莱彻亦率领约克城号返抵珍珠港。当时约克城号估计需要90日才能够完全修复，但日军即将在一周后便进攻中途岛，尼米兹因此决定绕过多个海军安全程序，命令船坞在三日内将约克城号修复至可作战状态，并且把萨拉托加号留守夏威夷的舰载机队挪来填补约克城号的舰载机缺额。5月28日，斯普鲁恩斯率领第16特遣舰队先行出发，而弗莱彻则在5月30日率领第17特遣舰队出港紧随其后。
战役经过前奏（6月3日）由于日军将MI作战顺延一日，美军舰队在6月2日完全扑空。6月3日早上，美军一架PBY侦察机在中途岛以西700英里水域发现日军舰队。太平洋舰队司令部把侦察报告和JN-25破译信息对比，确定该舰队为近藤信竹的中途岛攻略部队。尼米兹一方面提醒弗莱彻继续待命，另一方面派出中途岛的长程轰炸机进攻。陆军的九架B-17轰炸几率先找到田中赖三的登陆舰艇，但所有攻击都被日军船舰回避。海军的四架改装PBY侦察机随后抵达，并向登陆舰队发射Mk 13型鱼雷，其中一枚鱼雷击中一艘补给舰，造成11人死亡，13人受伤。一位日军军官认为该枚鱼雷战斗部没有引爆。虽然这波空袭显示MI作战已经败露，但山本五十六和南云忠一都继续按原有计划行动。
山本五十六
中途岛空袭（6月4日0430-0715）6月4日上午4时30分，日军四艘航母开始派出舰载机空袭中途岛。赤城号和加贺号派出18架零式战斗机和36架九九式轰炸机，苍龙号和飞龙号则派出18架零式战斗机和36架九七式轰炸机。机队由友永丈市大尉指挥，并在上午5时左右完成编队，向中途岛出发。为求保险，南云忠一按照山本五十六的指示，在机库保留大约一半的舰载机，应付随时出现的美军舰队：赤城号和加贺号预先为机库的九七式装上848公斤（1,870磅）的九一式鱼雷，苍龙号和飞龙号的九九式则预定搭载250公斤（551磅）对舰用炸弹，但因为惯常程序是在出击前始进行装载，因此当时尚未搭载炸弹。
南云忠一同时下令两架空载的九七式轰炸机和八架零式水上侦察机升空，搜索舰队东半圆区域。不过，筑摩号往054方位角的侦察机因为故障而要提早折返，而1号侦察机（077方位角）更因为飞在云层之上（另一说为飞错方向），完全错过了第16和第17特遣舰队。利根号的两架侦察机因为故障等原因，要到4时45分和5时正才成功起飞。
另一方面，上午4时，美军陆战队也派出中途岛的五架F4F和22架PBY，开始向西搜索日军航母舰队。陆军则派出15架B-17再次攻击田中赖三的登陆舰艇。到4时20分，弗莱彻派出约克城号六架F4F和10架SBD向北方索敌。由于企业号和大黄蜂号已经在飞行甲板准备攻击机队，斯普鲁恩斯没有派出F4F加入侦察。
上午5时34分至6时，美军PBY先后发现日军航母及前来空袭中途岛的舰载机。中途岛随即派遣所有飞机前往轰炸日军航母，而陆战队则调动25架战斗机拦截日军机队。由于美军各军种之间欠缺合作经验，飞机性能参差不齐，使得攻击非常混乱。陆战队的战斗机成功伏击了六架日军轰炸机，但随即被性能较佳的零式战斗机击溃，只有11人生还。中途岛所有可以执勤的飞机都在6时45分前成功起飞。日军机队在7时抵达中途岛时，发现岛上机库和跑道已经几乎清空，只能轰炸岛上各种军事设施；友永丈市即时用暗语向南云忠一汇报，要求对中途岛发动第二波攻击。
南云忠一
南云忠一在7时05分接获友永丈市的讯息，并初步同意发动第二波空袭，但此时机动部队正忙于派出零式战斗机拦截从中途岛起飞来袭的美军飞机。7时10分左右，美国海军六架TBD鱼雷轰炸机和陆军四架B-26轰炸几率先抵达，分别投放鱼雷攻击飞龙号和赤城号，虽然美军所有鱼雷都没有命中，且只有三架飞机成功逃走，但一架B-26在坠海前几乎撞上赤城号的舰桥。由于中途岛的航空兵力对舰队构成严重威胁，且美军舰队可能不会出现，南云忠一遂决定争取时间；他在7时15分下令赤城号和加贺号的九七式轰炸机换装对地的800公斤（1,760磅）炸弹，准备向中途岛发动第二波空袭，而友永丈市的机队则规划在回收后充当预备机；苍龙号和飞龙号机库的九九式轰炸机因为空载而没有更换武器的需要。
美军第一波舰载机出击（0700-0900）美军方面，弗莱彻要到6时03分，才从珍珠港司令部接获中途岛PBY的侦察报告。由于PBY的报告只提及两艘航母，弗莱彻担心日军航母可能分散行动，决定先派企业号和大黄蜂号的机队攻击，而约克城号则等待进一步报告再作行动。不过，当时海面吹起偏弱东风，企业号和大黄蜂号必须以时速25节以上背向日军舰队迎风航行，才可以让舰载机有足够升力起飞。换言之，企业号和大黄蜂号将会与日军航母拉开距离，间接加大舰载机的航距。斯普鲁恩斯和首席航空参谋米尔斯·勃朗宁（Miles Browning）争辩后，把起飞时间延迟至上午7时。
不过，企业号和大黄蜂号的出击计划却有严重漏洞。首先，根据勃朗宁的指令，最先起飞的F4F战斗机或SBD轰炸机需要在舰队上空盘旋，等待最后起飞的TBD鱼雷轰炸机，然后才一同前往预定目标。这使得F4F和SBD不必要地消耗大量燃料。第二，企业号的舰载机队队长克劳伦斯·麦克拉斯基（Clarence Wade McClusky）采取西南偏南的飞行方向，而大黄蜂号的舰载机队队长斯坦厄普·林（Stanhope C. Ring）则选择接近正西的航向。两条路线都完全错过了日军机动部队。大黄蜂号机队的航向可能是由舰长马克·米切尔决定的，他推测尚未被发现的两艘日军航母位置在已知日军航母位置的后方80哩，并且据此决定航向。
上午7时05分，企业号和大黄蜂号的飞机相继起飞，原本的出击计划很快就被打乱。企业号原先的起飞程序为第6战斗机中队（VF-6）8架F4F（负责航母空中警戒）、第6侦察机中队（VS-6）17架SBD、第6轰炸机中队（VB-6）16架SBD、第6战斗机中队10架F4F（为轰炸机护航）、第6鱼雷机中队（VT-6）14架TBD；但第6轰炸机中队有四架SBD在预热引擎时发生故障无法起飞，而且必须使用甲板前方的升降台移回机库。此外，由于第6轰炸机中队搭载较重的1,000磅炸弹，须由舰艉飞行甲板开始滑行始能顺利起飞，导致企业号必须等待它们全部起飞，接着才能从机库将第6战斗机中队和第6鱼雷机中队的飞机移出就位；第6鱼雷机中队随后又有飞机引擎故障，要花费时间抢修。
结果，一直到7时45分，最先出发的32架SBD和10架F4F仍然在企业号上空盘旋。由于企业号在7时40分截获日军侦察机的无线电通讯，斯普鲁恩斯判断舰队行踪已经暴露，下令企业号已经起飞的飞机立刻出发。鱼雷机中队长尤金·林西（Eugene E. Lindsey）为了追上已出发的企业号舰载机群，采取较为西南航向，并与战斗机中队长詹姆士·格雷（James S. Gray）约定稍后会合。
大黄蜂号的舰载机队进一步打乱美军的出击计划。大黄蜂号的起飞程序为第8战斗机中队（VF-8）10架F4F（为轰炸机护航）、第8侦察机中队（VS-8）15架SBD、第8轰炸机中队（VB-8）19架SBD、第8鱼雷机中队（VT-8）15架TBD，并一直进行起飞作业至接近8时。但大黄蜂号机群起飞后不久，鱼雷机中队长约翰·渥顿（John C. Waldron）认为舰载机队队长斯坦厄普·林（Stanhope C. Ring）的航向错误，并且在无线电互相争吵。渥顿在8时30分违抗命令，率领他麾下的第8鱼雷机中队转向西南飞行，恰巧被企业号的F4F发现，格雷误以为林西的第6鱼雷机中队已经跟上，随即在高空为实际上是大黄蜂号的第8鱼雷机中队进行护航，反使得企业号的第6鱼雷机中队失去战斗机的掩护。大黄蜂号的SBD和F4F最终没有找到日军舰队，多架飞机更没有听从机队队长命令而各自返航。
最后，弗莱彻在8时30分仍未获得日军另外两艘航母的消息，遂决定派出约克城号部分机队攻击。与企业号和大黄蜂号不同，弗莱彻的航空参谋事先已与舰载机队队长和四个中队长交换意见，并同意先向西南飞行，如果没有发现日军航母，则转向东北搜索。弗莱彻亦采用更有效率的起飞程序，让第3轰炸机中队（VB-3）17架SBD和第3鱼雷机中队（VT-3）12架TBD率先起飞，然后再派第3战斗机中队（VF-3）6架F4F随后加速追上会合。第5侦察机中队（VS-5）的SBD则留在约克城号待命。9时06分，约克城号的出击机队全数升空，但该舰也因为采取飞行作业所需的顶风航向而远离企业号和大黄蜂号。
美军陆上机攻势、日军发现美军舰队另一方面，日军舰队自从在7时空袭中途岛之后，就接连遭到美军潜艇、中途岛陆上飞机和后来的舰载鱼雷机攻击。首先，美军鹦鹉螺号潜艇在6时58分发现友军飞机向海平面飞去（事后证明是中途岛的6架TBD），随后北方天空出现大量防空炮火，鹦鹉螺号判断该处为日军机动部队所在，旋即向该处移动，却被高空巡弋的日军零式战斗机发现，日军舰队随即派出岚号驱逐舰前来攻击；鹦鹉螺号深潜回避深水炸弹后，尝试在水下追踪日军舰队。
南云忠一在7时15分下令轰炸机更换武装，将原本搭载的鱼雷改为炸弹，准备向中途岛发动第二波空袭。但在7时28分，利根号的4号侦察机（朝100度方位角飞行）向赤城号报告发现“10艘美军军舰”（即美军第16特遣舰队）；讽刺的是，4号侦察机中途可能遭到美军PBY攻击，又为了弥补早上的延误而提早向北飞行，才误打误撞发现美军舰队。南云忠一在7时45分左右接获报告，却对此情报感到困惑：如果4号侦察机的情报属实，那么筑摩号的5号侦察机（朝077度方位角飞行）应该会正面遭遇美军舰队，5号侦察机却没有任何发现。南云忠一立刻以无线电要求4号侦察机确认美军舰队组成，这则无线电有部分讯息被企业号和珍珠港截获，又反过来驱使企业号机队提早出发。
南云忠一此时陷入进退维谷境地。当时美军舰队在日军机动部队的侧翼出现，几乎肯定拥有航母，但日军航母却无法有效回应。由于早上迎击美军TBD和B-26的零式战斗机有不少已经受损或耗尽弹药，日军四艘航母的飞行甲板正在回收和重新派出战斗机保护舰队（共出击31架，已降落17架）。此外，赤城号和加贺号机库的九七式轰炸机只有大约三分之一（15架）即将完成换装，而先前空袭中途岛的友永丈市机队却预计在8时15分（半小时后）返抵舰队，并需要占用四艘航母飞行甲板约莫一小时的作业时间以进行降落。
换言之，南云忠一若不立即下令赤城号和加贺号的15架九七式轰炸机准备起飞、苍龙号和飞龙号的九九式轰炸机装载炸弹，就得要等待一个半小时后才能够空袭中途岛或应付美军舰队。然而，派出编组不齐的轰炸机队并不符合日本海军战术教条，日军航母也没有足够的零式战斗机可为轰炸机队进行掩护。
接获7时45分的报告后，南云忠一与参谋商讨对策，同时等待利根号的4号侦察机进一步报告。但日军舰队很快便陆续遭到美军机队多方位袭击，引起不少混乱。7时53分，雾岛号战列舰发射烟雾，表示美军空袭即将来临。由于航母回避轰炸时会使得飞行作业非常危险，南云忠一权衡各种因素后，决定暂停九七式轰炸机的更换鱼雷作业，先派出战斗机掩护航母，接着回收友永丈市的机队，之后再攻击美军舰队。
8时左右，洛夫顿·亨德森的16架来自中途岛的美军陆战队SBD由东南面逼近，而沃尔特·斯威尼的12架B-17则同时从西北面高空而来。由于从未接受俯冲轰炸训练，陆战队的SBD未能击中飞龙号，亨德森本人也遭零式战斗机击落阵亡（日后美军攻占瓜达尔卡纳尔岛后，遂用亨德森之名为岛上的机场命名以纪念其英勇）。陆军的B-17分成三队攻击赤城号、苍龙号和飞龙号，但同样无一命中。友永丈市的机队在8时05分开始返抵母舰，由于无法降落，部分零式战斗机和九九式轰炸机索性加入空战。与此同时，美军鹦鹉螺号潜艇在7时55分伸出潜望镜窥探日军机动部队，并很快被日军飞机发现，长良号随即率领驱逐舰前来攻击，鹦鹉螺号则再次深潜回避。
正当日军舰队忙于回避空中和水下攻击，同时冒险紧急回收及派出战斗机之际，利根号的4号侦察机先后传来三次无线电报告：7时58分，4号侦察机报告美军舰队航向（080方位），又于8时11分报告美军舰队为“五艘巡洋舰、五艘驱逐舰”，最后在8时20分称“发现疑似一艘航母”；但碍于美军持续攻击，日军机动部队仍然无法展开应对行动。8时24分，躲过深水炸弹攻击的鹦鹉螺号又再伸出潜望镜，并向雾岛号发射两枚鱼雷（其中一枚卡弹）。雾岛号迅速回避，并向鹦鹉螺号齐射右舷舰炮，岚号则又再赶来投放深水炸弹，雾岛号及岚号两舰因而逐渐掉队，脱离了机动部队舰群。8时27分，赤城号再次紧急转向，回避美军陆战队12架SB2U轰炸机的攻击，这些SB2U最终轰炸了距离较近的榛名号战列舰，但依然无一命中。
到8时30分，美军空袭终于暂告一段落。南云忠一随即下令回收友永丈市的机队，准备攻击美军舰队。利根号的4号侦察机在8时45分报告发现“额外两艘巡洋舰”，又在8时55分报告“10架鱼雷机向机动部队方向飞行”（约克城号的鱼雷机）。为确认4号侦察机的情报，南云忠一派出苍龙号的彗星试作机前往索敌，并命令已油料不足的4号侦察机留在原地待命。南云忠一在8时55分向山本五十六报告“在8时发现一艘航母、五艘巡洋舰、五艘驱逐舰，正开始追击”，然后在9时17分下令舰队转向东北偏东（070方位）航行。当时苍龙号和飞龙号尚未回收所有机队，加贺号和赤城号则分别在8时50分和8时59分完成作业。苍龙号和飞龙号可能开始在机库为九九式轰炸机装载250公斤炸弹，赤城号和加贺号的15架九七式轰炸机也可能已经重新装上鱼雷。
美军鱼雷机攻势（0917-1040）南云忠一下令舰队转向东北后仅一分钟（9时18分），机动部队发现美军飞机逼近，随即掉头向西拉开距离，增派零式战斗机升空拦截。首先抵达的是大黄蜂号私自脱队、由渥顿率领的第8鱼雷机中队15架鱼雷机，这些飞机在15分钟内被零式战斗机全数击落，只有一人生还，射向苍龙号的鱼雷也没有命中，却延误了日军航母机库作业。苍龙号和飞龙号也因为回避攻击而逐渐与赤城号和加贺号分散。利根号的4号侦察机在9时38分获准返航，筑摩号则第二次派出5号侦察机，接替4号侦察机的位置。
与此同时，企业号的第6鱼雷机中队14架鱼雷机在远处被日军机动部队的防空炮火吸引，及时修正飞行路径，由南面向加贺号发动攻击，迫使机动部队转向北方。第6鱼雷机中队队长林西一直无法与第6战斗机中队队长格雷联络，后者在云隙目击了大黄蜂号的第8鱼雷机中队攻击，却没有看到任何飞机返航，于是继续在高空等待无线电通讯。由于没有战斗机掩护，企业号的鱼雷机攻势到10时10分左右被零式战斗机击溃，只有5架鱼雷机成功返航，也未能击中加贺号。不过，日军的零式战斗机已耗尽20毫米机炮弹药，四艘航母也只能尽快回收和再派出护卫战斗机。格雷因为F4F战斗机的燃料不足决定返航，并在9时52分打破无线电缄默，向企业号报告发现两艘日军航母。这时候苍龙号终于发现在上空盘旋已久的F4F机群，立即派出零式战斗机追击，但一无所获。
由于美军所有攻势都告失败，南云忠一判断舰队能够保持安全。他在10时向山本五十六、近藤信竹、田中赖三和小松辉久报告，表示机动部队正转向东北，将会进攻美军的小规模舰队，然后恢复轰炸中途岛；登陆部队可以按计划准备进攻。不过，约克城号的第3鱼雷机中队12架鱼雷机却在10时06分由东南面逼近，使得机动部队又再进入回避状态。
约克城号的舰载机队是当天唯一没有走散的美军攻击机队，发现日军航母后，约克城号的第3轰炸机中队17架SBD俯冲轰炸机决定向北攻击拉开距离的日军航母，而6架战斗机则掩护鱼雷机队攻击飞龙号。面对超过15架零式战斗机，约克城号的12架鱼雷机最终只有5架成功投下鱼雷，2架成功返航；但第3战斗机中队队长约翰·萨奇却与队友首次运用“萨奇剪”战术，不但有效拖延时间，更反过来共同击落4架零式战斗机。约克城号鱼雷机队对飞龙号的攻势一直持续至10时40分。
美军俯冲轰炸机重创日军三艘航母（1020-1045）10时20分，美军有两组俯冲轰炸机队同时逼近日军舰队。麦斯威·列斯利率领约克城号第3轰炸机中队的17架SBD准备从东北面攻击苍龙号，企业号舰载机队队长麦克拉斯基则率领第6轰炸机中队和第6侦察机中队共33架SBD由南面迫近赤城号和加贺号。企业号轰炸机队起初的飞行路径偏离日军机动部队，一直毫无发现，飞机燃料也捉襟见肘。但麦克拉斯基和同僚决定继续任务，并在9时35分转向朝315方位进行方型搜索。9时55分，麦克拉斯基在高空发现岚号驱逐舰：该舰在驱赶鹦鹉螺号后，以极速35节向北与机动部队会合，在海上留下清晰可见的航迹；麦克拉斯基立即率队尾随岚号驱逐舰，终于在10时正发现日军舰队。
战后很长时间，西方史学界都受到渊田美津雄的描述影响，认为日军航母在10时20分已经准备好派出第二波空袭。这个观点亦衍生大量揣测和传闻，包括日军航母为了快速更换武装，使得飞行甲板满布炸弹、鱼雷及加满燃油的舰载机。但近年针对双方参战飞行员、日军飞机出勤纪录及美军航空照片的考据，证实当时日军航母的飞行甲板只有少量换班的零式战斗机，所有轰炸机队都在机库甲板待命。不过，由于日军军舰的观察哨和防空炮都聚焦在低空的鱼雷机，负责舰队防空任务的零式战斗机群又忙于追赶萨奇的F4F和仍在攻击日舰的约克城号鱼雷机队，故此没有人注意到自高空来袭的美军俯冲轰炸机群。
10时22分，加贺号多名官兵突然发现正在俯冲的美军轰炸机，舰长冈田次作大佐下令向左急转，但为时已晚。由于沟通误会，第6轰炸机中队和第6侦察机中队同时冲向加贺号，只有理查德·哈尔西·贝斯特（第6轰炸机中队队长）和两架僚机及时转向攻击距离较远的赤城号；这导致加贺号遭到大量SBD连续轰炸，并被超过4枚500磅炸弹和若干枚1,000磅炸弹直接命中。加贺号的舰桥被炸毁，连同舰长冈田次作在内的多名高阶军官阵亡；另有多枚炸弹击穿飞行甲板并在机库爆炸，随即引爆机库甲板停放的大量飞机及武器，点燃了舰载机的航空燃料，灭火二氧化碳和水帘等消防设施也全数失灵。数分钟内，加贺号的指挥管制系统瓦解，陷入一片火海。
苍龙号是下一艘遇袭的日军航母。10时24分，苍龙号正在回收零式战斗机，并从无线电得悉加贺号中弹。几乎同一时间，苍龙号的观察哨也发现约克城号的俯冲轰炸机，舰长柳本柳作大佐随即下令向左急转。虽然苍龙号的机动性较佳，但对轰炸的防御力却非常薄弱。约克城号有三架轰炸机击中目标，其中第一枚炸弹击中苍龙号舰岛前方靠近升降台位置，再在机库甲板爆炸；第二枚击中飞行甲板中央，并一直贯穿到下层甲板爆炸，切断锅炉的所有蒸汽管道，使得引擎停摆；第三枚炸弹则击中飞行甲板后方。三枚炸弹都在机库引发严重火灾和二次爆炸，造成大量死伤。由于火势无法控制，舰长柳本柳作大佐在10时45分下令弃舰，但由于通讯系统全毁，不少舰上官兵都没有收到命令。
与此同时，赤城号正在朝向西北航行，尝试与约克城号的鱼雷机拉开距离。赤城号在10时20分看到美军俯冲轰炸机攻击其西面的加贺号，随即向右转圈闪避。10时24分赤城号恢复直线航行不久，赫然发现放弃攻击加贺号的三架美军SBD正朝左舷逼近，遂再次向右急转。美军的第一枚炸弹在赤城号左舷侧落海爆炸并激起强劲水柱，冲毁了舰岛的无线电天线；第二枚击中飞行甲板中央升降台，在机库引爆；第三枚在舰艉附近水下爆炸。赤城号起初的火势没有像加贺号和苍龙号般剧烈，亦能够保持稳定速度航行。到10时42分，赤城号的舵机故障并卡死在向右30度，机库甲板中央的火势也开始失控蔓延，逐渐波及舰桥。在舰长青木泰二郎大佐和参谋长草鹿龙之介的敦促下，南云忠一终于同意撤离，并转移到长良号巡洋舰上指挥。
日军反击重创约克城号（1045-1455）10时40分后，美军飞机陆续调头返回母舰，而第八战队司令阿部弘毅则暂时接掌机动部队。10时45分，重巡洋舰筑摩号的5号侦察机报告发现美军舰队。阿部弘毅首先向山本五十六转达情报，然后才报告赤城号、加贺号、苍龙号遇袭大火，准备派飞龙号反击。阿部弘毅在10时50分才向山口多闻（第二航空战队司令）下达进攻命令，但山口多闻早在三艘航母遇袭时就下令紧急准备机队。他也在接下来的海战中接手航空作战的指挥权。10时54分，飞龙号派出小林道雄率领的第一波攻击机队（9架零式战斗机、18架九九式轰炸机），全部飞机在10时58分升空完毕。
11时10分，日军重巡洋舰筑摩的5号侦察机传来美军第17特遣舰队的位置（机动部队070方位，距离90英里），而苍龙号的彗星试作机也在同一时间发现美军第16特遣舰队。由于彗星试作机的无线电故障，山口多闻仍然不知道美军有两支航母部队。在这段指挥空窗期，阿部弘毅和南云忠一同时准备向第17特遣舰队反击。阿部弘毅等待南云忠一转移指挥期间，已经下令筑摩号等巡洋舰准备水面作战。南云忠一在11时27分登上长良号后，亦下令重组机动部队，向东追击美军。近藤信竹在中午亦表示攻略部队的高速战列舰正前来增援。
11时59分，约克城号的雷达发现小林道雄率领的攻击机队。这时约克城号正在回收早上出击的机队，只能依靠空中警戒的F4F、尚未降落的SBD以及舰队的防空炮拦截日机。小林道雄率领7架九九式轰炸机成功突围，其中3架成功击中约克城号前方、中央和后方的飞行甲板。虽然小林道雄在攻击过后失踪，但这波空袭已造成约克城号的雷达失灵、两座锅炉毁坏，舰体也多处起火；约克城号因此逐渐失去动力，最终在12时40分于海上停驶，全舰通讯系统更一度中断。弗莱彻立即决定将旗舰转移至阿斯托里亚号重巡洋舰，留下舰长艾略特·巴克麦斯特上校指挥抢修，约克城号的机队则向东北飞到企业号和大黄蜂号降落。斯普鲁恩斯同时调派多架F4F、2艘巡洋舰和2艘驱逐舰南下，增强约克城号的防空火力。
另一方面，日军正在等待情报和整编舰队，导致飞龙号的第二波攻击机队迟迟没有起飞。山口多闻在12时10分从无线电得悉飞龙号派出的第一波机队正在攻击美军航母，但不知其战果如何。山本五十六在12时20分终于打破无线电缄默，下令暂缓占领中途岛和阿留申基斯卡岛，并调派近藤信竹的战列舰、栗田健男的巡洋舰和瑞凤号航母前往支援南云忠一进行水面作战。山本五十六也下令角田觉治尽快率领第4航空战队（龙骧号和隼鹰号）由阿留申海域南下增援。下午1时，山口多闻接获其部下对一名约克城号飞行员战俘的审讯结果，才终于得悉美军有三艘航母参战。
不久，苍龙号的彗星试作机返回飞龙号并投下讯息，确认美军共有两支航母舰队，这促使南云忠一再次下令派出侦察机索敌，而友永丈市则在1时30分率领飞龙号第二波攻击机队出发（6架零式战斗机，10架九七式轰炸机）。由于约克城号已经受损，山口多闻特别指示友永丈市的机队攻击尚未受损的美军航母，尽量扩大战果。
在飞龙号第二波机队出击的同时，约克城号的损管人员即将扑灭火势，部分锅炉也开始恢复运作。1时40分，约克城号以20节的速度重新航行，舰长巴克麦斯特上校随即下令为滞留舰上的第3战斗机中队加油；但因友永丈市的攻击机队在1时55分被彭萨科拉号重巡洋舰的雷达侦知，使得F4F战斗机群须提早起飞；由于约克城号没有起火冒烟，友永丈市误以为自己进攻的是另一艘航母，友永丈市视死如生的出击也衍生了不少逸闻，但实际上他并未如传闻所说的击中甚至撞上约克城号，而是被萨奇的F4F击毁。
萨奇对友永丈市的座机印象深刻，因为该架飞机尾翼涂有独特的徽纹，而其驾驶员在左机翼和机身起火后仍出色地维持稳定飞行，直到进入攻击距离和投下鱼雷后才坠海解体。事实上，当天击中约克城号的是桥本敏男和他的一架僚机，这两枚鱼雷在2时42分击中约克城号左舷，引发大火，动力系统和发电机房瘫痪，舵机亦因为断电而卡死。不久，约克城号再次停驶，并且迅速进水而向左倾斜，迫使舰长巴克麦斯特上校在2时55分下令弃舰。
美军第二波舰载机重创飞龙号（1445-1455）美军航母在上午已经计划第二波攻击。弗莱彻在11时30分派出约克城号后备的10架SBD搜索西至北方海域，希望找到日军剩余的航母。约克城号第一次遇袭后，斯普鲁恩斯非正式地接掌战术指挥。他从返航的企业号SBD飞行员口中得悉日军有四艘航母共同行动，但只有三艘严重受损。由于飞龙号的位置仍然不明，因此斯普鲁恩斯否决勃朗宁立刻出击的提案，只下令企业号和大黄蜂号准备机队。当时美军三艘航母的鱼雷机队几乎全灭，战斗机和轰炸机也因为战斗和用尽燃料等原因而损失惨重。企业号上只剩下36架SBD（14架来自约克城号），大黄蜂号则有21架SBD。
下午2时45分，约克城号的SBD发现飞龙号，斯普鲁恩斯立即下令企业号和大黄蜂号准备出击，但大黄蜂号的航空指挥却再次陷入混乱。3时10分，舰长马克·米契尔上校临时中断作业并清空舰艉甲板，回收7架F4F战斗机和11架在中午迫降中途岛的SBD；因此，当斯普鲁恩斯下令在3时30分开始出击时，米契尔只能匆忙重新准备出击机队。大黄蜂号要到4时正才开始派出机队，但过程中又有2架飞机故障而要回收，其时企业号的24架SBD早已飞向目标。由于耽误了出击时机，大黄蜂号在派出16架SBD后便被迫中止作业。
山口多闻原本计划在4时30分派出第三波攻击机队，但因为飞行员过于劳累而推迟到6时。当时飞龙号只剩下13架零式战斗机（已升空）、4架九九式轰炸机和5架九七式轰炸机，但山口多闻仍希望可以击伤第三艘美军航母（然而如同前述，实际上日军之前两次击伤的是同一艘航母约克城号），尽量扩大战果。4时45分，企业号的攻击机队发现飞龙号，并打算同时攻击护航的榛名号战列舰，但由于飞龙号成功回避最初的攻击，原本要轰炸榛名号的机队临时决定转向夹攻飞龙号；此举虽然引起美军机队混乱，却成功摧毁飞龙号。
飞龙号的前部甲板遭到4枚炸弹击中，舰体严重毁坏并引发大火。大黄蜂号的SBD机队在5时20分抵达时，判断飞龙号已经受到致命伤，改为攻击护航的筑摩号和利根号，只是无一命中。5时42分，美军12架B-17（4架来自中途岛，8架来自夏威夷）加入攻击。虽然B-17的炸弹没有命中，机组员却用重机枪扫射飞龙号甲板，摧毁一座防空炮及杀死数名炮手。
双方调整部署（6月4日下午至6月5日早上）6月4日傍晚，美日双方都在重整部队。美军方面，弗莱彻在5时32分率领第16特遣舰队与第17特遣舰队会合，留下休斯号驱逐舰看管已经弃舰的约克城号。当斯普鲁恩斯向弗莱彻请求新的指示时，弗莱彻大方地回复会跟随斯普鲁恩斯行动，直接将海战指挥权交给斯普鲁恩斯。斯普鲁恩斯在傍晚回收所有飞机后决定避免与日军夜战，舰队随即掉头向东移动，并在午夜转向正北行驶，到6月5日清晨4时才再次向西航行，准备应付日军第二日的攻势。
日军方面，南云忠一在6月4日下午一直把抢救航母放在首位，但各舰火势始终无法控制。苍龙号在10时45分下令弃舰，并在傍晚7时13分被矶风号用3枚鱼雷击沉 (另外也有观点认为苍龙号是爆炸沉没）。加贺号在遇袭后仍然维持大约2至3节速度航行，损管人员和被困的工程人员一直在岗位拼死奋力灭火，但火势仍完全失控。到下午1时，加贺号终于停驶并断电。由于通讯系统瘫痪，很多官兵都不知道舰长已经阵亡，部分军官开始自行下达弃舰命令，而天皇御照也在1时25分转移到萩风号驱逐舰。
加贺号在下午2时遭到美军潜艇鹦鹉螺号攻击，但鹦鹉螺号发射的4枚Mk 13鱼雷全数故障，击中加贺号的一枚鱼雷更断成两截。下午4时40分，加贺号的飞行长天谷孝久以代理舰长的身份下令弃舰，南云忠一也在下午5时向山本五十六报告加贺号已经毁弃的消息。加贺号最终在7时25分被萩风号发射鱼雷击沉。 也有观点认为加贺号是爆炸沉没，并非被日军自行击沉。
另外，赤城号的机库在早上11时35分和下午3时先后发生两次强烈爆炸，使得火势逐渐失控。傍晚7时15分，日军工程师确认赤城号无法修复，舰长青木泰二郎于7时20分下令弃舰，并请求舰队予以击沉。由于赤城号是机动部队旗舰，并且历史悠久，联合舰队的将领和参谋群对于是否放弃赤城号发生激烈争论。几经周折，山本五十六在6月5日清晨终于决定击沉赤城号；当天清晨4时50分，舞风号、萩风号、野分号和岚号轮流向赤城号各发射一枚鱼雷，其中三枚击中并爆炸，赤城号终于在清晨5时20分沉没。
飞龙号在6月4日傍晚7时10分仍能以28节速度航行，但由于火势失控和二次爆炸，到晚间9时23分也失去动力而无法行驶。山口多闻在6月5日凌晨2时30分向山本五十六表示飞龙号已经无法挽回，舰长加来止男大佐则同时下令弃舰，不过两人都决定留在飞龙号与舰共沉。5时10分，卷云号向飞龙号发射2枚鱼雷后离开，但飞龙号没有立刻沉没。
除了抢救航母，南云忠一也有考虑与美军舰队进行水面作战，但碍于情报混乱而迟迟没有实行。[109]至6月4日傍晚9时，机动部队仍未掌握美军舰队的规模、位置和航行方向。南云忠一估计美军仍然有最少3至4艘航母可以作战，而且正在向西进击，因此决定放弃计划并率领机动部队向西北撤退。由于大和号没有收到最新情报，山本五十六仍在策划水面作战。
他在晚间7时15分下令机动部队和中途岛攻略部队立即追击“已被击溃、正在向东败退”的美军舰队，又于7时20分下令栗田健男所率领的第7战队所属巡洋舰群和伊168号潜艇前往炮击中途岛。在得悉机动部队正在撤退后，山本五十六和宇垣缠很快对南云忠一的懦弱失去耐性。晚上10时55分，山本五十六解除了南云忠一的职务，把机动部队交给近藤信竹指挥，并下令准备夜战，但南云忠一却拒绝执行近藤信竹的调动命令，阿部弘毅也没有释出手下的巡洋舰（当时仍在拯救飞龙号的乘员）。
随着时间过去，由于美军舰队迟迟未见踪影，山本五十六终于面对现实，在6月5日12时15分下令南云忠一和近藤信竹率领舰队与自己会合，随后命令栗田健男掉头返航，但栗田健男却要到下午2时30分才收到命令。这时候熊野号、铃谷号、三隈号、最上号四艘重巡洋舰已经驶至距离中途岛50海里海域，并且被美军河豚号潜艇发现；在混乱之中，最上号以高速撞上三隈号，导致最上号舰艏严重损毁，只能以12节速度航行，栗田健男只好留下轻伤的三隈号保护最上号，自己率领另两艘巡洋舰撤退。伊168号潜艇没有接获任何撤退命令，但向中途岛发射8发炮弹后就遭到岸炮还击，被迫暂时后撤。下午2时55分，山本五十六始正式停止中途岛作战，下令全体舰队撤退。
后续战事（6月5日至7日）6月5日早上，山本五十六的主力部队即将与近藤信竹会合，但南云忠一的机动部队残部却迟迟未见。山本五十六派出凤翔号的老旧鱼雷机前往搜索，而机动部队要到下午1时才陆续与主力部队会合。考虑到美军的航母集结到中途岛，山本五十六批准细萱戊子郎重新进攻阿留申群岛。上午7时，凤翔号的鱼雷机意外发现尚未沉没的飞龙号及若干生还者，迫使山本五十六调派谷风号驱逐舰将其击沉。上午8时，筑摩号侦察机发现了在海上漂浮的约克城号，仍在附近海域的伊168号潜艇随即前往攻击。
美军舰队在6月5日受到情报问题困扰。河豚号潜艇不但没有攻击受损的两艘日军重巡洋舰，更向珍珠港传送残缺不存的发现报告。要到上午6时，斯普鲁恩斯才得悉日军舰队正在撤退。这使得第16特遣舰队需要花费不少时间拉近距离。美军随后的侦察多次发现起火的飞龙号，使得斯普鲁恩斯怀疑日军仍有一艘航母可以作战。虽然中途岛在日出前已经派出PBY和B-17索敌，但企业号和大黄蜂号到下午3时12分左右才开始派出飞机攻击飞龙号。
由于飞龙号早在上午9时前后沉没，美日双方都没能找到预定目标。谷风号随后遭到中途岛和美军舰载机集中攻击，但只受到轻伤。由于天色渐黑，斯普鲁恩斯下令企业号向天空打开探照灯，指引美军舰载机返航降落。最上号和三隈号也在本日上午遭到中途岛的B-17、SBD和SB2U轰炸机攻击，不过没有受损；2艘巡洋舰在下午获得荒潮号和朝潮号2艘驱逐舰加入护航。
6月6日，美军侦察机再次发现最上号和三隈号，并一度误传日军舰只编队中有战列舰和航空母舰。企业号和大黄蜂号的机队在早上9时开始攻击2艘重巡洋舰。由于最上号在抢修时丢弃了所有鱼雷，因而在遭到4枚炸弹击中后并未引起连环爆炸，损伤相对轻微；同行的三隈号则遭到至少5枚炸弹击中，并引爆舰上鱼雷，使得大火一发不可收拾。下午三隈号开始弃舰后，这支日军舰队又遭到美军第二波舰载机攻击，但最上号和荒潮号只受到轻伤。三隈号最终在傍晚沉没。不过，美军的约克城号也在同日遭到日军伊168号潜艇攻击，使得进水程度急剧恶化，护航的哈曼号驱逐舰也遭击沉。约克城号最终在6月7日早上沉没。
山本五十六在6月6日和6月7日仍尝试以瑞凤号航母引诱美军舰队夜战，但斯普鲁恩斯在6月6日晚上回收机队后便撤出战场补充油料。由于未能搜索到美军舰队，山本五十六在6月7日晚间率领舰队掉头返回日本。中途岛海战至此结束。
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