髓外多发性骨髓瘤（EMM），无论是在诊断时发生（原发性EMM）还是在进展复发时出现（继发性EMM），是指骨髓瘤独立于骨髓微环境而浸润于髓外组织、器官或外周循环，可以累及淋巴结、皮肤、软组织、中枢神经系统、胸腹器官、浆膜腔等等部位。其中，累及外周循环时命名为浆细胞白血病（PCL），是最具侵袭性的EMM类型。EMM的诊断依赖于影像学及病理活检，PET-CT和MRI是敏感的检测技术也作为疗效评估的手段。
最初认为EMM易发生在年轻患者、IgD型和未分泌型MM，1969年Pasmantier和Azar首次提出了骨髓瘤的解剖学分类：I期-骨内，骨髓瘤局限于骨髓内；II期-骨旁，提示浆细胞向邻近组织扩散；III期-骨外，扩散至远处。EMM确切定义迄今尚未明确，狭义的认为仅限于血源性扩散的骨外软组织肿块，称为髓外骨外（EM-E）或者髓外浆细胞病（EMD）；广义的定义则还包括骨相关浆细胞瘤（ EM-B）或者称为骨旁浆细胞瘤（PS），两者的预后有较大差别，部分学者认为EM-E具有异质的生物学特性。EMM需要排除孤立性浆细胞瘤和孤立性骨浆细胞瘤，除此之外，一些学者认为PCL也应该排除在EMM之外，甚至PCL的定义应该扩展到更低水平的循环克隆浆细胞，因为同样提示不良的预后。
表格来源：Leukemia 2020
EM-E的典型表现
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单个或多个红紫色皮下结节
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位于任何器官的多发性小结节，如皮肤、肝脏、乳房或肾脏
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胸膜
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淋巴结
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椎体旁，靠近脊柱，常无明显异骨质破坏
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中枢神经系统
EM-E常伴随血清乳酸脱氢酶（LDH）升高。
原发性EM-E发生率为1.75~4.5%，皮肤是最常见累及的部位；复发时EM-E发生率为3.4~10%，除外皮肤，肝脏、胸膜和中枢神经系统受累明显增多。皮肤型EM-E的中位生存85个月，IgA型EM-E和浆细胞白血病生存期同样明显缩短。中枢受累多在疾病复发或进展时出现，临床表现包括颅内压升高、颅神经损伤相关症状如偏瘫和神志异常，头颅MRI有助于发现病灶，脑脊液检测可见异常浆细胞或者M蛋白阳性。在一项多中心回顾性研究中，入组172例中枢受累EM-E患者（诊断时22%，复发时78%），治疗方案包括放疗、全身治疗和鞘内化疗，但中位生存期仅7个月。
EMM的发生机制
EMM中的浆细胞与髓内相比，形态上更为幼稚或者呈浆母细胞表型，有研究发现存在CD56表达缺失，17p-也被认为与髓外病变相关，并在MM的疾病进展中起重要促进作用。利用分子基因表达谱（GEP）分析发现，EMM与高风险遗传事件相关，例如MAFB基因过度表达、MYC的过表达和高增殖率，初诊时伴有高危细胞遗传学事件的患者更容易发生髓外侵犯。
MM向EMM和PCL进展包含复杂克隆演变，渐进性或获得性遗传因素不断推动疾病恶化进展。始动事件包括重现性IgH易位：t（4；14），t（6；14），t（11；14），t（14；16），t（14；20），超二倍体和奇数染色体三倍体（3,5,7,9,11,15,19和21号染色体）。继发性事件和终末事件加速MM细胞的侵袭、转移、促血管新生能力增强及归巢受阻。超过半数患者存在KRAS,NRAS,BRAF,PTPN11,RASA2,NF1,PRKD2及FGFR3突变，癌基因突变明显活跃于抑癌基因。突变导致的信号通路活化包括MEK/ERK 信号通路，NF-κB 信号通路，细胞周期调控和表观遗传调节通路，同时存在高频p53基因缺失、13号染色体缺失等等。除此之外，粘附分子改变（CD56下调和CD44过表达）、趋化因子受体CXCR4表达增加以及血管新生基因表达谱改变，随着突变基因增多，疾病进入终末期阶段。
图片：EMM发病机制模式图
来源：Leukemia 2020
EMM的影像学评估
MRI可以准确评估脊髓受累及神经根压迫程度，同时可以发现中枢侵犯病灶，典型表现为软脑膜强化和/或脑实质内肿块。PET/CT是最有效发现髓外病灶的检测手段，其敏感性和特异性分别为96%和78%，同时也有助于评估治疗效果。
EMM的治疗
目前关于单独EM-E的研究比较少，大部分是与EM-B混合的回顾性研究。并且，这些研究通常样本量较少并缺乏对照性试验，因此很难推荐特定的治疗方案，现有的一些共识如下：
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烷化剂有效，尤其是大剂量的马法兰，因此推荐适合的患者一线进行自体造血干细胞移植；
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免疫或者靶向药物汇总
蛋白酶体抑制剂 硼替佐米对PS患者有益，但EM-E循证学依据有限；卡非佐米对于复发/难治的EM-E同样疗效有限，伊沙佐米作用未明。相比之下，能够穿透血脑屏障的马里佐米（Marizomib，NPI-0052）在中枢神经系统受累的患者中显示良好疗效。Marizomib 是一种从海洋细菌中分离出来的天然产物内酯，是一种不可逆的蛋白酶体抑制剂，同时与其他蛋白酶体抑制剂不存在交叉耐药性。
免疫调节药物（IMID） 大部分研究揭示沙利度胺对软组织受累无效；来那度胺对于复发EM-E数据有限；泊马度胺联合的Pd方案在小样本研究中ORR 31%（4/13,2例CR，2例PR），但是也有研究发现可能达不到上述疗效。
CD38单抗 单药疗效不佳，总体应答率ORR 17%。
联合用药方案，如伊沙佐米联合泊马度胺和地塞米松（Isa Pd）治疗RRMM伴软组织浆细胞瘤患者的ORR为50%（7/14），对比Pd方案ORR仅为10%，PFS也观察到获益。
马法兰 ORR为23%（13/55）且与无髓外病灶的复发患者疗效相似，XPO1抑制剂塞利尼索（selinexor）联合地塞米松方案 ORR为31%，Bcl-2抑制剂可考虑用于髓外受累和t（11；14）的复发患者，但数据有限。
表格来源：BJH 2021
移植治疗EMM
EBMT回顾性研究了一线自体干细胞移植治疗MM的疗效，2005年~2014年间共入组3744例MM患者，接受了单次（n=3391）或串联自体移植（n=353）。髓外病变的总发病率为18.2%（n=682），随着检测技术提升而呈现上升趋势（从2005年的6.5%增加到2014年的23.7%）。543例（14.5%）有骨旁受累（PS），139例（3.7%）有髓外器官受累（EM），发生髓外器官受累的患者常伴随多部位受累。平均随访时间为ASCT后36.3个月，PS病例与普通MM有相似的3年PFS（47.9% vs 50.0%）和OS ( 80.1% vs 77.7%），相对比EM患者预后明显不佳，3年PFS仅为39.9%，OS 58%。
图片来源：Haematologica.
MM, PS和EM 3年FPS及OS
EM患者的PFS和OS因髓外累及部位而异，3年PFS：肾脏（59.5%）、皮肤（20.1%）、淋巴结（37.6%）、中枢神经系统（47.9%）、肺/呼吸道（44.4%）、胃肠道/肝脏（22.5%）和脾脏、卵巢和睾丸（60.0%）。
根据一个与多个受累部位（PS1与PS2，EM1与EM2）对EMD组再次进行分层，PS患者的3年PFS和OS无显著差异。但在EM患者中，2个及以上部位受累的EM2则预后更差，与单一部位EM1相比3年PFS仅为13.9% vs 44.7%。
串联移植疗效的评估。没有髓外累及的MM患者，串联与单次ASCT有相似的3年PFS（53.8% vs 51.3%）和OS（84.7% vs 81.6%）。有髓外累及的患者也未见明显差异：串联移植和单次ASCT比较3年PFS（59.0% vs 53.0%），3年OS（77.0% vs 76.9%）。进一步分层，PS患者串联移植和单次ASCT后3年PFS为59.4% vs 54.3%，EM则为56.2% vs 48.3%。综合分析，未发现串联移植具有更多的优势，但是结合以往资料，移植预处理方案中马法兰可以改善髓外侵犯患者的预后，与无髓外侵犯的患者相比，单部位的EMD（无论PS或EM）一线接受ASCT有相似的3年PFS，多部位受累的EM预后仍然不佳。
免疫治疗
MM免疫治疗以靶向BCMA为例，包括：BCMA和细胞毒药物澳瑞他汀偶联的ADC药物Belantamab mafodotin，BiTEs技术BCMA/CD3双特异性抗体以及BCMA CAR-T。前期临床试验入组病例均以多线治疗后的RRMM，尽管由于样本量原因，大部分试验的结论无法针对EMD获得有效数据分析，但是考虑到多线治疗后复发/难治患者有相当比例的髓外累及，免疫治疗无疑为终末期患者带来新的治疗希望。
全球首个获得批的ADC药物Belantamab mafodotin，基于DREAMM-2研究，既往中位=7线治疗的RRMM患者（n=97）中，6个月随访数据ORR为31%，73%缓解者的DoR≥6个月；13个月随访数据ORR保持在31%，DoR为11个月，中位OS为14.9个月。
BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab的Ⅰ期研究显示，在完成最初的剂量递增期后，推荐2期剂量治疗的ORR为65%，58% 的患者达到 ≥ VGPR，30% 的患者达到 CR。不良反应主要为CRS（70%，均为1～2级），3～4级中性粒细胞减少（40%）。2021年6月，FDA授予BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab突破性疗法认定。
BCMA CAR-T在RRMM的疗效更为惊艳，目前全球获批上市的BCMA CAR-T产品Ide-cel(bb2121)，其在接受过3线及以上R/R MM患者中ORR为73%，CR/sCR率为33%，mPFS为8.8月。其中有50例伴有髓外病变的患者，虽然较无EMD的患者疗效显示劣势，但仍可获得70% ORR和 24% CR。常见的毒性反应包括中性粒细胞减少（91%），血小板减少症 (63%)，CRS （84%，其中5%≥3级），神经毒性反应（18%，其中3%为3级，未出现4级）。
ide-cel 分层疗效分析
图片来源：N Engl J Med
总结
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目前EMM尚未界定，狭义的血源播散EM-E似乎是比较合适的定义；
EMD作为MM的高危因素之一，无论是初治患者或者复发时出现，均提示预后不佳；
一线治疗推荐多种靶向药物的联合，自体造血干细胞移植是合适的选择，未发现串联移植可提升疗效；
复发EMD可联合类似淋巴瘤化疗方案，同时积极选用新药及免疫治疗或入组临床试验；
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如何维持EMD的长期缓解尚需进一步探索，同时一旦疾病进展大部分患者将进入难治性的髓外复发。
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