自1900年法国科学家Victor Grignard首次报道格氏试剂以来，格氏试剂便成为有机合成化学中最有价值的化学试剂之一，Victor Grignard因此也获得了1912年的诺贝尔化学奖。迄今为止，制备格氏试剂最成熟的途径之一是将金属镁直接插入到有机卤化物中（图1a），尽管该方法原子经济性高、毒性低，但是该过程通常需要使用干燥的有机溶剂和惰性气氛，而且反应时间长、反应温度需严格控制。此外，金属镁表面可能会覆盖非反应性氧化物层，因此需要预活化过程，导致反应过程更加复杂、成本更加昂贵。在这种情况下，个别研究小组使用球磨技术，通过芳基卤化物和金属镁之间的反应，无需溶剂便可实现格氏试剂的制备（图1b）。尽管如此，但目前尚未报道过使用球磨制备的镁基碳亲核试剂与各种亲电试剂来构建C-C键的成功例子，也没有直接的光谱证据表明机械化学下C-Mg键的形成。
近日，日本北海道大学的Koji Kubota副教授和Hajime Ito教授等研究者使用球磨技术，在空气中实现了镁基碳亲核试剂（糊状格氏试剂）的一般机械化学合成（图1c），而且这些亲核试剂可在无溶剂条件下直接与各种亲电试剂进行一锅法亲核加成反应和镍催化的交叉偶联反应。该方案的关键在于添加少量四氢呋喃（THF）或环戊基甲基醚（CPME），从而有助于有机镁亲核试剂的形成及其对亲电试剂的加成。相关成果发表在Nature Communications 上。
图1. 使用机械化学合成有机镁亲核试剂及其应用。图片来源：Nat. Commun.
首先，作者使用球磨机（5 mL不锈钢研磨罐，带有直径10 mm的不锈钢球）对溴苯（1a）和镁屑进行球磨，60 min后在空气中打开罐子，得到灰色油状物且未观察到镁金属颗粒或粉末（图1d，左）。接着，向罐中加入苯甲醛（2a）并继续球磨60 min后得到了所需的亲核加成产物（3aa），不过NMR产率仅为 6%，聊胜于无。怎么办？作者想到使用液体醚作为添加剂来提高反应性，促进有机镁亲核试剂的形成及其对亲电试剂的加成。于是，作者向溴苯（1a）和镁屑中加入2.0当量的THF（相对于镁），球磨得到一种浅橙色泥状混合物（图1d，右）。随后，将该混合物与2a一起球磨后，3aa的产率显著提高到94%，甚至在带有两个直径15 mm不锈钢球的10 mL不锈钢球磨罐中还能以93%的产率实现克级规模制备（3aa，1.03 g）。类似地，碘苯（1a'）和氯苯（1a"）也能兼容该反应，分别以74%和84%的产率获得所需产物3aa。
有了最佳条件（条件A），作者考察了醛和酮亲核加成的底物范围（图2），结果显示无论芳香族还是脂肪族溴化物（1a-1e）、醛（2a-2c和2f）以及酮（2d、2e）均能兼容该反应，以中等至较高的产率得到所需的醇（3aa-3ef）。此外，该方法也适用于对位和邻位带有各种取代基（如甲氧基和二甲氨基）的芳基卤化物。为了提高3的产率，作者使用过量的镁（5.0当量）或有机卤化物（2.0 当量）进行反应（条件 B），尽管产率与条件A相当，但是条件B显著提高了仲烷基溴1e的反应效率，从而以中等至良好的产率得到了产物（3ea-3ef）。另外，锂盐的加入略微提高了3aa-3ae和3ca-3ce的产率。
图2. 醛和酮的底物范围。图片来源：Nat. Commun.
需要指出的是，将反应物置于试管中并通过磁力搅拌进行反应时，产物形成很少或几乎没有形成。这表明，球磨机中的强烈机械搅拌对于镁基碳亲核试剂的形成至关重要。
然而，当使用固体芳基卤化物如4-溴联苯（1f）进行反应时，反应几乎不发生。即使延长反应时间或使用液体添加剂均未提高产物（3fa）的产率。在这种情况下，外部加热或许有助于减弱固体底物的分子间相互作用，从而提高混合效率并促进化学反应的进行。具体来说，在球磨罐正上方放置一个市售、温度可控的电热枪，并将电热枪的温度设置为110 °C以确保内部反应温度为70 °C，研磨罐打开后的迅速热成像证实了这一点（图3a）。在THF（3.0 当量）的存在下，镁和1f之间的反应在1 h内完成，并以高产率（75%）形成了所需产物（3fa）。有趣的是，在亲核加成步骤中加入THF（5.0 当量）后，进一步提高了3fa的产率。在高温球磨条件（条件C）下，各种固体溴化物（1f-1j）均能实现这一转化，并以较高的产率提供相应的醇（3ff-3ja）。如图3b所示，难溶性溴化物（1k、1l）在高温球磨条件下反应1 h后也能顺利地得到相应的镁基碳亲核试剂，后者与2b进行反应以中等的产率（39-42%）得到相应产物（3kb、3lb），而传统的方法则无法实现这一转化，即便降低反应浓度也无济于事。
图3. 通过高温球磨技术合成有机镁亲核试剂。图片来源：Nat. Commun.
接下来，作者探究了机械化学合成的有机镁亲核试剂与各种有机亲电试剂的反应效果，如Weinreb酰胺（4a）、酯（4b）、腈（4c）、氯硅烷（4d）（图4a），结果显示均能以中等至良好的收率得到所需产物（5a-5d）。接着，作者研究了有机镁亲核试剂和甲苯磺酸芳基酯之间的镍催化Kumada-Tamao-Corriu偶联反应（图4b）。对反应条件进行优化后，最终以75%的产率得到交叉偶联产物7a（条件I）。在条件I下，作者考察了甲苯磺酸萘基酯和烷基溴化物的底物范围，结果显示均能以中等至较好的产率得到所需产物（7b-7i），尽管甲氧基取代的甲苯磺酸萘基酯产率相对较低（36%）。最后，作者考察了有机镁亲核试剂与共轭烯酮8的亲核加成反应（图4c）。尽管传统的反应条件下得到了1,2-加成产物（9）和1,4-加成产物10的混合物（9/10=75:25），但在机械化学条件下1,2-加成产物的选择性明显增加（9/10=88:12）。此外，向球磨反应中加入CuI后，以高选择性（9/10=8:92）得到了1,4-加成产物（10）；而CeCl3的加入则对选择性没明显影响（9/10=86:14）。
图4. 机械化学产生的有机镁亲核试剂的各种转化。图片来源：Nat. Commun.
为了证实球磨条件下是否生成镁基碳亲核试剂，作者进行了氘标记实验。具体而言，3,5-二叔丁基苯基溴化物（1h）在优化条件下用镁屑处理，打开罐子后快速加入CD3CO2D进行球磨反应，得到了氘标记的1,3-二叔丁基苯11（>99% D），这表明形成了相应的镁基碳亲核试剂。此外，作者还将球磨制备的镁基碳亲核试剂12进行了近边X-射线吸收精细结构（NEXAFS）光谱分析（图5），其中Mg K-吸收边缘（1307.4 eV）相对于标准镁片的Mg0边缘（1302.6 eV）明显向高能移动，证实了二价阳离子Mg2 物种的形成（图5b）。机械化学制备的12和溶液中制备的PhMgBr的Mg-K和C-K NEXAFS光谱的高度相似性进一步支持了在球磨和溶液条件下形成了具有碳-镁键的类似有机镁物种（图5b、5c）。而C-K NEXAFS光谱中285.7和287.7 eV 处的强烈1s-π*跃迁峰也支持由起始溴苯的C-Br键形成的碳-镁键。
图5. 机械化学下镁基碳亲核试剂的NEXAFS分析。图片来源：Nat. Commun.
总结
Koji Kubota副教授和Hajime Ito教授等人报道了镁基碳亲核试剂的机械化学合成及其与各种亲电试剂的反应，该反应不仅可以在空气中进行，而且还能够从难溶性芳基卤化物合成相应的镁基碳亲核试剂，进一步扩大了格氏试剂的效用。另外，作者还使用NEXAFS光谱获得了机械化学条件下形成镁基碳亲核试剂的直接光谱证据。鉴于格氏试剂在现代有机化学中的应用广泛，预计这种方法将激发有吸引力的合成应用的发展，以补充现有的基于溶液的技术。
“随着解决环境问题和减少二氧化碳排放量的需求日益增长，开发不需要有机溶剂的化学反应非常重要，”Koji Kubota 副教授评论道。“格氏试剂可以说是工业中最著名、最常用的试剂，因此本文的工作可以从根本上改变大量化学品的大规模生产方式，从而显著减少对环境的影响。”[1]
Mechanochemical synthesis of magnesium-based carbon nucleophiles in air and their use in organic synthesis
Rina Takahashi, Anqi Hu, Pan Gao, Yunpeng Gao, Yadong Pang, Tamae Seo, Julong Jiang, Satoshi Maeda, Hikaru Takaya, Koji Kubota, Hajime Ito
Nat. Commun., 2021, 12, 6691, DOI: 10.1038/s41467-021-26962-w
参考资料：
[1] 120-year-old reaction turned on its head with environment-friendly, paste-based method
https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/120-year-old-reaction-turned-on-its-head-with-environment-friendly-paste-based-method/
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