德州历史悠久。早在旧石器时代，我们的祖先就在这块土地上生息、繁衍。精美的黑陶器物距今已有4000多年的历史。禹王治水疏浚九河，本区就有鬲津、马颊、胡苏、钩盘、徒骇等五条。禹王亭遗址就在禹城县的十里望村南。传说中的夏代东夷族领袖后羿就出生在这里。三国时期，临邑县弥家村人祢衡曾不畏强暴，“击鼓骂曹”。唐代，大书法家颜真卿任平原郡太守时书写的《东方朔画赞碑》，至今保存在陵县文化馆内。宋代古建筑——文庙，屹立在夏津县城里。
据《长河志籍考》载：汉代黄河故道流经德州及陵县称之谓“德水”，故称此一带为“安德”，以取“德水安澜”之意。隋开皇三年（583年）改“安德”为“德州”。德州地区始建于1950年5月，系由原渤海区的沧南、泺北两专区合并而成。
1994年，撤销德州地区和县级德州市，设立地级德州市，市人民政府驻原德州地区行署驻地。德州市设立德城区，以原县级德州市的行政区域为德城区的行政区域，区人民政府驻原县级德州市人民政府驻地。
1996年，德州市面积10356平方千米，人口约484.4万人，市政府驻德城区。辖德城区和陵县、宁津、齐河、武城、庆云、平原、夏津、临邑8县，代管乐陵、禹城2个县级市。
2014年10月20日，《国务院关于同意山东省调整德州市部分行政区划的批复》（国函[2014]139号）：同意撤销陵县，设立德州市陵城区，以原陵县的行政区域为陵城区的行政区域，陵城区人民政府驻临齐街道中兴路155号。
