介绍
在过去的15年中，质量源于设计(QbD)和生命周期管理概念已进入药物开发和制造领域，同时需要摆脱既定的质量源于测试(QbT)方法。监管文件充分理解并描述了对不同的、更主动的方法的需求。
QbD和生命周期管理实施的成功取决于方法，因此，分析方法的质量可能是整个QbD方法的基础。在制药行业，方法开发、验证、实验室之间的转移、控制和生命周期多年来一直保持不变。事实上，传统方法基于明确定义且在很大程度上已过时的指南。多年来，这些指南被解释为强制性期望，而不是科学指南。所进行的工作通常侧重于满足此类指南，而不是了解性能特征如何与整体方法不确定性相关。
此外，方法开发与制药过程和/或产品开发活动脱节，其中可变性的来源可能在开发活动的过程中发生变化。试图在产品生命周期中考虑分析方法和相应数据的这种变化是非常耗费资源的，并且具有很高的失败风险。因此，Borman在2007年认识到将ICH Q8-Q10指南中对过程/产品描述的QbD应用于分析方法的可能性。作者指出，如ICH Q2 (R1)所述，现有的方法验证指南需要进行大量重写，以考虑到增强的方法理解方法，以及有效质量体系下的风险管理工具。因此，类似于制造过程，分析测试是一个有自己的输入和输出的“过程”。
分析测量的设计要求已在ICH Q2中定义，但达到该目标的过程并未在该处正式确定，需要进行结构化以确保方法生命周期内的性能。考虑到这一点，2010年发布了一份白皮书，承认使用ICH Q8、Q9和Q10概念将增强的分析生命周期方法应用于参考分析方法的优势和好处。
在过去7年中，USP发布了几份文件（表 I），以从传统方法转向分析方法生命周期管理(AMLM)方法，在该方法的整个生命周期中控制方法的可变性。这些举措包括向分析化学引入和描述新概念以及使用更合适的统计工具。
表1 关于 AMLM 概念的USP倡议列表
这篇评论的重点是全面了解AMLM方法，包括其阶段和关键概念。此外，还介绍了这些概念的演变以及当前和未来的监管和行业预期。此外，在ICH、药典和法规文件中一致使用的术语分析程序在本文中将被称为分析方法。这是业界常用的术语，表示执行分析的方式，即对执行每个分析测试所需的所有步骤的详细描述。
分析方法生命周期管理概念
FDA工艺验证指南中描述的生命周期概念，现在在ICH Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑中得到了加强，可应用于分析方法。这将提供一个机会，利用从应用科学和质量风险管理(QRM)方法中获得的知识，持续改进和保证数据质量。
图 1中总结的整AMLM，从通过分析目标配置文件(ATP)概念定义方法的目的开始，包括三个阶段，利用众所周知的概念QbD：
第 1 阶段——方法设计（开发和理解）；
第 2 阶段——方法性能鉴定；
第 3 阶段——继续方法性能验证。
图 1. AMLM方法
正如USP专家小组在中所述，这种开发、验证以及随后的转移和验证分析活动的新方法被视为“连续的、密切相关的，而不是离散的行动”。USP专家小组还认为，提供与输出质量相关的ATP标准将触发系统化的基于科学和风险的战略，用于在常规使用期间进行开发、鉴定和性能监控。
通过将重点放在输出上，这将提高整体方法的性能。输出符合ATP中建立的标准，并与分析方法的适用性直接相关。通过应用生命周期方法，方法可靠性得到加强，可变性来源将减少，这是基于生命周期管理过程中获得的知识为这些变量添加一组有效控制的结果。因此，ATP中建立的标准不会受到影响。
ATP角色及如何设置和验证
ATP的设定是AMLM中的关键步骤。USP专家组描述了建立ATP的两个示例。
第一个案例符合当前的行业接受标准，其中准确度和精密度是分开确定的；但是，它与可报告结果的质量（测量不确定性）有关。这是理解ATP及其计算以及非统计学家对数据分析的评估的简单方法。对此，USP <1210>中描述了一种分别估计准确度和精密度的统计方法。然而，使用这种方法，没有明确定义目标测量不确定性TMU，也没有考虑做出错误决定的风险，因为没有包括置信标准。
为了解决这个问题，USP提出了第二个ATP示例，这是一种基于统计的方法，其中考虑做出错误决定的风险来评估精度和准确度（偏差）。
这将为分析化学家引入一种不同的思维方式，其中需要深入的统计知识以进行正确的数据分析和评估。总分析误差方法是一种统计和科学合理的方法，包含系统误差和随机误差，允许评估与方法测量相关的风险。根据同一作者的说法，总误差方法反映了测量误差的大小，并且分析人员很容易理解。此外，它是对方法性能的单一综合衡量，而不是对方法偏差和精度的评估。这种方法产生预测的测量配置文件，具有指定的成功或失败概率，这符合分析生命周期管理概念。
二、第 1 阶段：方法设计
方法设计是定义将在其生命周期中使用的分析方法操作条件的活动。此阶段的目标是设计一种稳健的分析方法，始终如一地为生成的数据提供高水平的置信度。结果应符合ATP中描述的质量属性（偏差和精度），从而导致正确的产品质量评估。在此，所有活动都集中在更好地理解方法以及识别和控制可变性的关键来源。在此阶段应用QbD概念是实现分析方法产生的可报告价值的理想质量的关键。
分析QbD
通常的方法是使用一次单因素(OFAT)方法来优化方法，其中一个参数是变化的，而其他参数保持不变。这被专注于特定类型化学和相应分析方法的公司视为基于公司业绩记录和经验历史的良好战略。起初，这种方法可能看起来简单且快速，因为假设公司只需要进行一些确认运行并验证范围。然而，许多因素促成了这种方法，这些因素风险更大，并且更有可能在其生命周期内失败。这可能会产生相当大的影响，例如，由于技术转让失败而延迟项目启动，或者如果产品测试过程中出现方法失败，则会危及批次放行。许多关于方法质量和充分性的问题正在被提出。该解决方案应通过应用基于系统和科学的方法，例如分析QbD (AQbD)。
AQbD的目标是设计一种始终满足ATP的方法，以有效控制原料药和制剂的CQA。这种新方法从方法目标和质量要求的预定义开始，包括几个步骤，如图2中描述的步骤。
图 2 用于分析方法开发的AQbD概述。
方法计划
最终的定义是成功开发的关键。分析方法的目的应在ATP概念中明确定义，并且应将此信息提供给理性，从而选择更合适的分析测量。事实上，选择的技术应该与方法的预期目的相匹配，但也应该满足其他要求，例如科学性、实用性和业务相关性（图 3）。这可能包括制造环境中可用的技术、成本、分析时间和特殊培训。可以使用多种工具来比较不同的技术，例如决策树、工作流或决策矩阵。
图 3 技术选择驱动因素。
方法理解
为了深入了解方法，应执行多项活动，以识别所有可变性来源，并开发、优化和选择满足ATP的最佳操作条件，并将正式的知识和风险管理方法作为关键促成因素。
首先，重要的是收集与分析物的物理和化学性质相关的科学信息，例如纯度、吸湿性、溶解度、pKa、极性和稳定性。其中一些可以在文献中获得，或者可以使用计算机辅助软件进行预测，例如来自ACD/Labs®的ACD/Percepta®、ChemDraw®。
以反相液相色谱(RPLC)方法为例，先验知识涉及：(1)分子中存在的所有分析物的pKa值；(2)微生物分布与pH值的关系；(3)logP（分配系数）；(4) logD vs pH对于支持进一步的风险决策至关重要。
在图4和5中，它作为一个示例进行了说明，其中预测了物理化学性质并将其用作先验知识来开发一种量化API及其10种已知杂质的方法。所有化合物的估计logD与pH关系图，如图4所示，提供了关于流动相pH如何影响保留时间的初步信息，并有助于对最可能稳定的pH区域进行初步评估，在哪里可以实现分辨率。
图 4 API 及其 10 种杂质的LogD与pH预测（ACD/Labs®，2016.2 版）。
此外，它还提供了所有化合物的极性范围信息，从而有助于选择最合适的固定相化学成分。该区域还通过微生物分布与pH值的关系图得到证实，其中所有化合物100%以一种离子形式存在（图 5）。此时，应选择和测试将在整个开发和优化活动中进行的草案条件。风险评估练习是应执行的下一项活动，以最终起草需要到位的控制措施，以确保该方法每次使用时都能在任何预期环境中稳健运行，从而使该方法符合ATP。
在此，应通过衡量分析方法参数对可报告结果质量的影响来识别和评估风险。因此，本练习包括识别关键方法属性(CMtAs)和可能对这些属性产生影响的潜在关键方法参数(CMP)。CMtAs可以直接测量分析方法的可变性（如测定百分比、测量精密度的RSD或测量方法准确度的回收率）或与系统相关的属性（如分离度、拖尾和色谱的S/N) 。
关于潜在的CMP，它们应包括完整分析方法的所有方面，包括样品制备、分析测量和数据分析。应使用适当的风险评估工具（例如，流程图、思维导图、热图和石川图）对已识别的CMP进行评估，从而定义更充分的实验策略以了解风险并降低、控制或减轻它。
一种有助于对识别的CMP进行分类的方法，关于哪些参数：(a)应该控制的参数，通常通过方法中的特定说明或通过固定方法参数的级别，因此它不能各不相同; (b)是难以预测或控制的潜在噪声(N)参数（例如，固定相批次的差异）；(c) 应通过实验检查(X)以了解它们对CMtAs的影响，并确定可接受的范围。作为本练习的输出，应定义实验策略来研究X CMP。
该实验策略包括对研究类型的决定：筛选、优化或稳健性，以及应如何进行研究：一次性实验(OOE)或通过实验设计(DoE)。表 II 给出了在开发评估API及其中间体的化验和相关物质的方法期间进行的风险评估练习的示例。
图 5 API的微生物分布与pH预测（ACD/Labs®，版本 2016.2）：a ID8，及其10种杂质：b ID1；c ID2；d ID3；e ID4; f ID5；g ID6；h ID7; I ID9；j ID10；k ID11。
表 II API 及其中间体的分析和相关物质方法的风险评估示例
最后两个选项之间的选择取决于需要对方法的深入了解以保证其性能，基于可接受的风险。最好使用DoE实验，因为这种方法是规划、实施、分析和解释实验数据的最有效和统计上合理的方法。
在不同的出版物中介绍了在方法开发过程中应用该工具的几个示例。这使我们有机会估计CMP及其相互作用的影响，并达到分析方法的最佳条件。尽管可以在电子表格中设置许多设计并计算效果，一些专门的软件可用于此目的，例如Fusion QbD® 和 Modde®。通常，可以执行两种不同类型的DoE。通常执行筛选 DoE 以确定哪些是可能影响方法性能的CMP。然后，可以设计优化DoE来研究之前筛选中确定的最重要的方法变量。
第二个DoE的最终目的是进一步阐明最重要的CMP之间的相互关系，以及对CMtAs的潜在影响。在这些DoE中获得的知识能够确定CMP的稳健操作条件，如果需要，可以设计方法可操作设计区域(MODR)——CMP的多维组合和相互作用，因此，从而形成一个满足ATP，并使可报告结果的质量得到保证。
与传统方法相反，在应用MODR的定义时，方法的稳健性是直接考虑多变量相互作用来评估的，从而提高了对分析方法的置信度。基于设计的MODR，可以建立最佳和未来的工作条件，称为正常工作范围（NOR），并应进行实验验证。
在图 6 中，给出了MODR和NOR示例，参考了已知杂质的测定方法和相关物质方法的方法开发。在该方法中，所有化合物之间的分离度被定义为最多的CMtAs。最后，还应验证ATP，以提供不存在显着偏差的支持证据，并在方法鉴定之前确认精度处于适当水平。
此外，还应验证特定于方法的性能属性（例如，特异性、线性、定量限、检测限）。尽管在此阶段对偏差和精度的估计并不能保证资格研究，但两种估计都可能标记出潜在的问题方法。在ATP验证之后，下一步将是风险缓解评估。
图 6 MODR (白色区域) 和 NOR (T) (T = 35°C和pH = 4.0)。图例：白色-所有关键分辨率的USP分辨率> 1.5（Fusion QbD®，来自 S-matrix（版本 9.8.1））。
降低风险
在此过程结束时，应通过有效的分析控制策略(ACS)控制之前遇到的主要可变性来源。ACS是在整个分析方法生命周期中为消除风险或将风险控制在可接受水平而采取的全部步骤。USP验证和验证专家小组将其定义为一组有计划的控制，源于对可报告价值的适用性要求的理解、对作为过程的分析程序的理解以及对风险的管理，所有确保程序的性能和可报告价值的质量，与ATP保持一致，持续进行。
控制可以包括控制来自所有方法单元操作的CMP，例如，与样品处理和/或制备、测量、仪器控制、试剂和参考标准、重复策略、设施和设备、环境控制和监测频率有关。
失效模式影响分析(FMEA)，如图 7 所示，是可以在此过程中使用的系统工具。它依赖于对方法的理解，将大型复杂过程分解为可管理的步骤，并评估潜在的方法失败及其对可报告结果的影响。该工具使用风险优先级编号(RPN)帮助根据风险确定操作的优先级。在方法设计阶段开发了初步的ACS；但是，它是在资格阶段完成的。在验证阶段对其进行监控，以确认它仍然有效，并且可以相应地更新。作为持续改进过程的一部分，ACS将在确保ATP方面发挥关键作用，并将有助于在整个方法生命周期内降低、控制或消除风险。
图 7 风险缓解过程。
AQbD方法的成功将取决于从一开始就实施的情况，从而以积极主动的方式解决可能在整个分析方法生命周期中发现的方法的弱点。多应在任何DoE活动之前使用正式的风险管理方法，然后生成逻辑方法开发QbD时间表和方法控制策略。
第 2 阶段：方法性能鉴定
在第1阶段方法操作条件和初步ACS确定、减少或消除潜在偏差之后，药物分析生命周期的下一阶段涉及确认该方法满足ATP的要求。该阶段称为方法性能鉴定，旨在识别在不同实验室使用该方法时可能引入的其他可变性来源，并提高对整体方法精度的理解，以确保符合ATP。
为此，必须执行一组分析活动，这些活动应在方案中详细记录，包括以下方面：(1) ATP及其准确度、精密度和范围的标准; (2)应描述在第1阶段评估的特定方法性能属性（例如特异性、线性、定量限、检测限）；(3)汇编在第 1 阶段获得的知识，以支持此资格认证步骤；(4)对方法的描述，包括其初步的ACS（包括系统适用性要求）；(5)鉴定实验的描述（例如，精密度或耐用性研究）；(6)数据分析的统计方法。
USP通用章节<1210> 关于程序验证的统计工具可用作此数据分析的指南。如“如何设置和验证ATP”部分所述，基于预测工具的统计策略、使用总误差方法的准确度配置文件允许评估与方法测量相关的风险，并可用于这个资格阶段。
如果此资格阶段失败，则应重新访问第1阶段，并应在重新进入第2阶段之前执行额外的开发活动。另一方面，在成功的鉴定过程之后，应进行评估以确定是否满足ACS中概述的标准，然后再发布该方法以供常规使用。实际上，可以通过添加其他控制来重新定义或更新该策略，例如，添加到系统适用性标准中，以减少在最终用户实验室使用该方法期间确定的可变性来源。通过增加重复次数或结果格式是减少分析方法产生的可报告值的可变性的一种可能策略。这可以在鉴定过程中通过执行精确度研究来探索，从而估计相关的方差贡献（例如，进样、样品制备或运行之间的方差）。
为了证明这一点作者描述了一个示例，其中可以重新定义确定API分析的方法的复制策略。在这里，两个操作员使用两个LC系统进行了四个独立系列，每个系列都有六个样品制备和两次进样。使用单向方差分析(ANOVA)确定评估的每个参数的方差贡献。与样品制备数量的贡献相比，注射方差的精度具有较低的贡献。
此外，通过将样品制备数量从1个增加到3个，可显着降低可报告结果的精度。事实上，这项研究可以以科学的方式支持ACS的重新定义，通过改变可报告结果的格式：将样品制备的数量从1个增加到3个。
第3阶段：方法持续性能验证
一旦建立了ACS并作为分析方法生命周期的一部分进行了认证，下一步就是方法性能验证，以提供持续的保证，确保它仍然适用。作为方法持续性能验证阶段 的一部分，应建立一个持续的程序来收集、评估、分析和理解与分析方法性能相关的信息和数据。
此外，该计划应通过应用其要素(3)与内部质量管理体系(QSM)保持一致：(1)绩效监控系统，例如使用统计过程控制(SPC)工具——控制图——监控 CMtA，预定义OOT规则；(2)纠正措施预防措施(CAPA)系统：记录不符合项，允许立即采取措施，但也可以对方法性能进行事后评估；(3)变更管理系统以利用变更级别；(4) 管理评审过程——风险管理、风险沟通、风险升级和风险接受——应嵌入工作流程。
在实践中，ACS提供了用于监测方法性能（例如系统适用性参数）的CMtAs。这保持了一种控制状态，并在方法的整个生命周期内提供漂移或方法能力变化的早期警告。这允许用户在确定是否必须采取行动来纠正、预测和防止问题以保持方法处于受控状态时具有主动行为。
例如，图 8 显示了一个控制图（Shewhart 图表，使用移动范围法来估计方法变异性），用于监测液相色谱法的系统精度，以确定 API 分析和相关物质含量。前九个观察结果显示系统精度的高度可变性。对数据的更深入审查表明，所有九个观察结果都归因于同一位色谱分析员。因此，确定了一个特殊原因——设备不合格——得出的结论是可变性与方法无关。此外，验证了从第9次观察开始，所有数据都符合既定的接受标（2%）。这也允许定义最窄的接受标准，如外部指南(0.73%) 中所述。
此示例显示了分析生命周期管理启用的主动方法-依靠真实数据，可以修改验收标准，而无需进一步评估，如果该方法没有到位，则需要进行进一步评估。
对于通过传统方法（也称为传统方法）开发和验证的现有方法，第 3 阶段是评估其控制状态的最重要步骤。这种对方法性能的持续评估将有助于确定是否需要更新ACS；重复方法性能鉴定；甚至重新开发该方法，以积极主动的方式为持续改进环境做出贡献。
这一阶段与 ICH Q12 药品生命周期管理的技术和监管考虑因素保持一致，因为它鼓励制造商采用前瞻性方法来识别不利趋势和变更控制，从而促进持续改进、促进创新和引入新技术。此外，既定条件(EC)概念的引入简化了批准后变更的管理，在整个产品生命周期中更可预测和更有效地实施。EC是分析方法的关键特征，在第1阶段和第2阶段有效识别，它们是确保产品质量所必需的。基于此，只有对这些条件的更改才需要向监管机构提交新的文件。
图 8 用于监测液相色谱方法的系统精度（峰面积的% RSD）的控制图，以确定API的化验和相关物质（由 Rstudio ® 生成 - 版本 1.2.5033）。
展望未来
使用QbD和生命周期管理原则进行分析方法开发需要从整体角度考虑方法稳健性以及过程和产品可变性。只有这样，才能确保在其整个生命周期中获得可靠、准确和一致的性能方法，并确保所释放的药物原料和制剂的安全性和质量。在AMLM 方法中使用AQbD将所有与方法相关的活动、开发、验证、转移和例行程序视为一个连续且相互关联的过程，其中知识和风险管理是关键推动因素。
此外，在开发过程中应用一种有效的、系统的和基于科学的方法，被认为是AQbD，更有可能增加对方法的理解并控制可变性的来源。提高方法稳健性、降低成本和降低故障风险是这种生命周期管理的一些内在优势，监管机构和行业都明确承认。
USP的举措，包括刺激性文章；以及未来的USP通则<1220>，结合ICH关于批准后变更(Q12)的举措和未来关于方法开发的新ICH指南(Q14)。使用和掌握这些概念和方法的行业成熟度正在提高，但“商业案例”需要不断加强。新方法为该行业提供了敏捷性，为患者提供了更高的安全性和质量保证，并为监管机构提供了更高的监管期望，从而在没有广泛监管监督的情况下更加确定了合规性。
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Analytical Method Lifecycle Management in Pharmaceutical Industry: a Review
DOI: 10.1208/s12249-021-01960-9
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