A 型肉毒杆菌毒素 (BTX A) 被广泛用作膀胱镜注射剂，作为特发性尿急/尿频的三线治疗，也称为膀胱过度活动症 (OAB)许多泌尿科医生都知道常见的适应症和注射参数在本章中，我们将回顾一些未广泛涵盖的附加参数和细微差别此外，我们将回顾其他可用但通常不用于泌尿外科但可能即将出现的肉毒杆菌毒素最后，一些细微的注射技术可能会帮助那些希望针对特定患者参数微调注射的高级供应商，下面我们就来聊聊关于慢性膀胱炎肉毒素治疗要几针?接下来我们就一起去了解一下吧!
慢性膀胱炎肉毒素治疗要几针
A 型肉毒杆菌毒素 (BTX A) 被广泛用作膀胱镜注射剂，作为特发性尿急/尿频的三线治疗，也称为膀胱过度活动症 (OAB)。许多泌尿科医生都知道常见的适应症和注射参数。在本章中，我们将回顾一些未广泛涵盖的附加参数和细微差别。此外，我们将回顾其他可用但通常不用于泌尿外科但可能即将出现的肉毒杆菌毒素。最后，一些细微的注射技术可能会帮助那些希望针对特定患者参数微调注射的高级供应商。
国际尿控协会 (ICS) 对膀胱过度活动症 (OAB) 的定义是“严重尿急，伴或不伴急迫性尿失禁，通常伴有日间尿频和夜尿增多，但无尿路感染或其他明显病理改变” [ 1]. 美国食品和药物管理局于 2011 年批准了肉毒杆菌毒素 A（BTXA，Allergan，Irvine，CA）用于治疗神经源性下尿路功能障碍，并于 2013 年 1 月批准用于治疗 OAB。BTXA 与胫后神经刺激和骶神经调节 (SNM) 一起用于 OAB 的三线治疗，在保守治疗和药物治疗失败后 [ 2 ]。由于现有的大部分文献都是关于 BTXA 的，而不是其他配方，因此除非另有说明，否则本手稿将主要关注 BTXA 配方。此外，虽然本综述感兴趣的主题是女性特发性 OAB，但一些证据仅在其他患者人群中可用，并将被确定为此类。
肉毒杆菌神经毒素是由细菌肉毒梭菌产生的。冻干的神经毒素在不含防腐剂的生理盐水中重构，并通过膀胱镜注射到逼尿肌中，详述如下。肉毒杆菌毒素的主要目标是阻断副交感传出神经突触前释放乙酰胆碱。然而，越来越多的证据表明传入神经输入也受 BTXA [ 3 ] 的影响。
当注射到组织中时，神经毒素通过突触小泡蛋白 SV2 被内吞到突触前末端。然后毒素被切割成重链和轻链，轻链与 SNAP25 蛋白复合物结合以抑制乙酰胆碱 (Ach) 从突触前末端释放，从而阻止乙酰胆碱介导的肌肉收缩。此外，BTXA 神经毒素还会阻止其他神经肽从囊泡中释放，例如 ATP、NO、降钙素相关肽和 P 物质 [ 4 ]]. ACh、NO、CRP 和 P 物质有助于饱腹感、膀胱炎症和逼尿肌收缩。ACh 作用于毒蕈碱受体，使逼尿肌收缩。副交感神经还释放 ATP 并激活逼尿肌中的 P2X 受体以诱导收缩。
全球可用的神经毒素目前，肉毒杆菌毒素 A（BTXA，Allergan，Irvine，CA）是美国 FDA 批准的唯一一种治疗膀胱过度活动症的毒素。具有相同作用机制的其他毒素已在标签外使用并具有可比较的效果，但没有随机对照试验证明等效的治疗效果。此外，OAB 文献对这些配方的描述有限 [ 5 ]。以下是这些不同化合物的总结。
Dysport，Abobotulinum 毒素 A（Ipsen Biopharm Ltd.，英国斯劳）
Dysport 是美国另一种最广泛使用的毒素，通常用于儿科 NLUTD。Dysport 和 Botox 之间的区别主要在于纯化过程。Dysport 通过柱分离方法纯化，而 Botox 则经过重复沉淀和再溶解 [ 5 ]。对于 NLUTD，一般来说，两种制剂之间没有发现临床差异，特别是 Botox 300U 与 Dysport 750U [ 6]. 一项单中心观察性研究检查了保妥适与运动障碍的结果变化。据报道，白天尿频、夜尿、尿失禁的减少率相似，效果持续时间也相似。但 Dysport 组的症状性尿潴留率是需要间歇性自行导尿的两倍 [ 7 ]。另一项使用 Dysport 的 9 年前瞻性研究表明，结果与标准肉毒杆菌毒素 A 相似。膀胱过度活动症症状严重程度的改善率相似，PVR 升高的自行导尿率在两组中相似 (~18%)。OABSS 和 QoL 分数分别提高了 35% 和 41%（均为p < 0.001)。26% 的参与者消除了急迫性尿失禁，44% 的参与者尿失禁的严重程度降低。治疗之间的平均间隔时间为 21.3 个月 [ 8 ]。一个单中心队列跟踪了 33 名患有特发性逼尿肌过度活动症的女性，她们接受重复逼尿肌内注射 500U Dysport [ 9 ]。他们使用三角保留方法并注意到再注入间隔比我们通常预期的 BTXA 更长。
一项研究检查了患有神经源性下尿路功能障碍 (NLUTD) 的患者，这些患者在收缩肌 BTXA 注射失败后改用 Dysport [ 10 ]。尿失禁发作显着减少，所有患者的最大逼尿肌压力均有所降低，56.14% 的患者被认为治疗成功。尽管在 OAB 中没有关于该策略的数据，但神经毒素转换是否是解决毒素抗性的可能方法还有待观察，毒素抗性在其他策略（例如剂量递增）失败后会随着时间的推移而发展。
Xeomin, Incobotulinum Toxin A (Merz Pharmaceutics, Frankfurt Germany)
另一种不太常用的毒素包括 Xeomin 或 incobotulinum 毒素 A。一小群患有神经源性逼尿肌过度活动的老年男性服用 Xeomin，并在日常垫使用、每日尿失禁发作、每日尿频和自我导尿间隔时间方面表现出显着改善[ 12 ]。最近，美国的一些提供者已开始使用该产品，因为它更具成本效益（每 100U 可节省约 150 美元），但其疗效尚未在针对特发性 OAB 的大型随机临床试验中得到证实。
其他毒素尚未用于 OAB 或未在临床上使用，包括Lantox 中国 A 型肉毒杆菌毒素（中国兰州生物制品研究所）、Myobloc（NeuroBlock、RimabotulinumtoxinB、Solstice Neurosciences Inc.）和 Neuronox（BONTA、Medy-Tox公司）。
保妥适注射技术冻干的 BTXA 应该用可注射的、不含防腐剂的生理盐水重新配制。不应使液体起泡或搅动以防止蛋白质变性。冻干的 BTXA 可在室温下放置 5 天，但应在重构后 5 小时内使用。提供者应特别注意稀释、制备和储存，以防止一级和二级治疗失败。
一般来说，在注射前 10-30 分钟，将 2% 的利多卡因以无菌技术滴入膀胱，并允许停留以提供局部麻醉。最近的一项随机对照研究调查了在注射前将 10 mL 8.4% 碳酸氢钠添加到标准 20 mL 2% 利多卡因中的疼痛减轻情况，发现这种碱化方案显着降低了手术后的疼痛等级。 当溶液未碱化时，疼痛评分（从 0 到 10）为 2.37 ± 0.31，而 4.44 ± 0.36 ( p < 0.01)。治疗后 1 小时未观察到差异 [ 13 ]。这是一种非常具有成本效益且简单的减轻疼痛的方法，而不影响值得进一步关注的并发症或疗效。
根据 OAB 患者的制造商和临床试验，重构的 BTXA (100U) 应该用 10 mL 无菌盐水重构。针头应插入逼尿肌约 2 毫米，在 20 个位置注射 0.5 毫升，间隔约 1 厘米，并保留三角区。
大多数提供者都熟悉临床试验中使用的这种 20 位点模板注入模式，但进行了一些基本修改。许多提供者已经调整了稀释度以减少注射部位的数量，从而使该程序在办公室更容易耐受，特别是在那些尿路上皮易碎的患者中，在这些患者中，出血风险随着注射部位的减少而降低。
有限的证据支持实际注射模式可能是可变的。一项单盲随机对照研究评估了 OAB 患者膀胱内注射不同次数 BTXA 的疗效和安全性 [ 14 ]。67 名患者被随机分为三个不同的组，均使用 100U BTXA 稀释成 10 mL，膀胱体注射 10 次 ( n = 24)，膀胱体注射 20 次 ( n = 22)，膀胱体注射 40 次（n = 21）。定义为整体反应评估 (GRA ≥ 1) 的治疗成功率约为 80%，并且在治疗后 1、3 和 6 个月时两组之间具有可比性，不良事件无显着差异。
另一项最近的试点研究表明，在一组 OAB 患者中，在三个水平注射位置横跨膀胱后壁（每个注射位置 2cc）进行注射，具有相似的临床疗效 [ 15 ]。该技术并未证明 BTXA 疗效较之前的注射事件有所下降，也未显示不良事件增加。
避开三角区的模板注射在临床试验中被标准化，但考虑到该区域神经组织的密度，许多提供者会为某些患者注射三角区。最近，在国际尿控学会年会（2019 年）上展示了一项名为 LO-BOT 的 Allergan 资助方案的数据，展示了一种替代注射模式 ( Clinicaltrials.gov, NCT03052764)。在本研究方案中，10 mL 中的 100U 进行了八次三角周注射和两次三角内注射。与之前合并的第 3 期和第 4 期研究相比，需要间歇导尿的滞留发生率较低（6.2% 对 2.6%）。他们假设减少的保留可能是注射更针对传入三角神经而不是逼尿肌的结果。
注射的另一个变量是注射深度。许多用于调整注射深度的参数由所使用的针头决定。与刚性针头相比，较小规格的柔性针头将不太深入地刺入逼尿肌。虽然临床试验提供的注射深度是进入逼尿肌的标准 2 毫米，但尿道上皮和逼尿肌在膀胱充盈时是动态的。一些严重有小梁的膀胱主要是 III 型胶原蛋白，确定神经肌肉接头的位置可能是一个挑战。为了利用 BTXA 可能的传出与传入效应，一些提供者有意进行表面注射以引起更多的尿路上皮泡。想法是传入信号可能会在患有 OAB 的感觉紧迫感患者中被阻断，而不是导致症状的严重逼尿肌收缩。该技术也可用于降低保留风险，但需要进一步研究。
正在研究的其他交付技术虽然逼尿肌内注射是有效的并且设备普遍可用，但有动力开发其他侵入性较小的方法来将神经毒素输送到膀胱以减少疼痛、感染和出血。BTX 的直接膀胱内应用是无效的，因为 BTXA 的高分子量 (150 kDa) 使其难以穿过尿路上皮屏障并到达粘膜下神经。当通过导管应用于膀胱时，必须采用其他方法来穿透尿路上皮并试图使毒素进入神经肌肉接头 [ 16 ]。
脂质体制剂允许 BTXA 被动扩散穿过尿路上皮屏障，大的 BTXA 分子不能单独穿透尿路上皮屏障。在 OAB 患者中，进行了一项双盲 RCT，以评估脂质体 BTXA 滴注与生理盐水相比的有效性 [ 17 ]。实验组接受含有80mg脂质体和200U BTXA的Lipotoxin膀胱内滴注。1 个月后监测总尿频。实验组的尿频显着减少 ( p = 0.0008)，尿急次数显着减少 ( p = 0.012)。尿失禁没有显着变化（p = 0.797）。与逼尿肌内注射相比，这种治疗对 OAB 没有那么有益。
已经试验了其他几种技术，包括膀胱内热敏聚合物水凝胶作为延长药物暴露的载体 [ 18 ]，与磷脂酰乙醇胺 (HA-PE) 连接的透明质酸作为大蛋白的载体，例如通过尿路上皮的 BTXA [ 19 ]，破坏使用 1% 鱼精蛋白硫酸盐或二甲基亚砜 (DMSO) [ 20 ]，甚至电动药物管理 (EDMA) [ 21 ] 或低能量冲击波 [ 22 ] 的尿路上皮屏障，取得了不同程度的成功。
作为膀胱内给药的替代方案，其他小组正在探索经阴道注射的可行性 [ 23 ]。在这项可行性研究中，八具女性尸体骨盆接受了经阴道超声引导下将印度墨水注射到三角区和后壁。根据组织学分析，印度墨水存在于逼尿肌层内，表明 BTXA 注射的可行性和准确性。虽然这种方法尚未在临床实践中复制，但这种分娩方法可能对某些女性有吸引力，尽管注射野仅限于膀胱三角和后壁。
功效在小型安慰剂对照随机试验中，关于 BTXA 在 0AB 中疗效的早期报告证明了不同剂量毒素的临床和尿动力学效应[ 24、25 ] 。症状缓解表现为尿急、尿频和急迫性尿失禁发生显着变化，最早可在注射后 3 或 4 天发生，夜尿通常在第一周后改善 [ 25 , 26 ]。
早期的研究使用了 200 单位的较高剂量，这是 NGLUTD 中通常使用的剂量，膀胱排空不全率很高 [ 27 ]，但确实具有出色的疗效，72% 的患者尿失禁改善了 75%，反应持续时间中位数373 天。
当代大型随机对照试验已经进行了 II 期剂量范围研究。Dmochowski 等人。[ 28 ] 招募了 313 名膀胱过度活动症患者（288 名女性），每周至少有八次急迫性尿失禁发作，并给予安慰剂、50 单位、100U、150U、200U 或 300U 的 BTXA。12 周时的结果表明，所有 100U 或更高剂量的药物都显示出优于安慰剂的改善，主要结果是减少每周的急迫性尿失禁发作。扩展研究中的这些影响被证明持续了 4 年以上 [ 29]. 对各种剂量的剂量-反应曲线的进一步分析得出结论，>150U 的剂量并未对该结果提供明显的额外改善。作者指出，排尿后残余尿量的增加和间歇导尿的使用均具有剂量依赖性，因此建议将 100U 作为 OAB 中最能平衡益处与安全性的剂量。同一项研究的尿动力学结果表明，所有 BTXA 剂量都显着增加了膀胱容量；然而，剂量大于 150 会导致排尿后残留 >200 mL [ 30 ]。
查普尔等人。报告了 2013 年针对 OAB 注射 100U BTXA 与安慰剂的大型、III 期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验的结果 [ 31 ]。共有 277 名患者接受 100U BTXA，并报告每天急迫性尿失禁发作减少 2.95 次，而接受安慰剂的 271 名患者每天减少 1.03 次（p = 0.001）。在“大大改善”或“改善”的治疗效益量表上的积极反应结果也非常显着，因为接受 BTXA 的患者中有 62.8% 报告了积极反应，而接受安慰剂的患者中这一比例为 26.8%（p = 0.001）。Nitti 等人进行的一项类似的 III 期多中心研究。在 557 名 OAB 患者中比较了注射 100U BTXA 与安慰剂 [ 32 ]。在第 12 周，BTXA 注射导致每天尿失禁发作次数减少 2.65 次，而安慰剂组为 0.87 次 ( p < 0.001)。BTXA 的治疗效益量表反应为 60.8% 阳性，而安慰剂组为 29.2% ( p < 0.001)。
BTXA 已与其他标准治疗女性 OAB 进行了直接比较。ABC 双盲随机试验比较了一组女性 ( n = 241) 的急迫性尿失禁减少情况，这些女性接受口服索利那新（5 毫克，如果需要，剂量增加 10 毫克）和膀胱盐水注射或 100U 膀胱 BTXA 注射，并且每天口服安慰剂。这些女性平均每天有 5.0 次 UUI 发作，两组的发作次数分别减少了 3.4 次和 3.3 次 ( p = 0.81)，抗胆碱能组的口干更严重，但尿潴留和尿路感染更多 [ 33 ]。
另一项大型随机试验在九个医疗中心的女性中比较了 BTXA 200U 与 SNM，其中包括 364 名患有 UUI 的女性 [ 34 ]。6 个月的早期结果表明，与 SNM 相比，BTXA 的每日 UUI 发作略有减少（-3.9 对 -3.3；p = 0.01）。超过 2 年的随访显示两组的 UUI 减少相似（−3.88 vs −3.50 次/d，95% 置信区间 [CI] = −0.14–0.89；p = 0.15），UUI 分辨率没有差异, 但 BTXA 组的患者满意度更高，尽管 UTI 率更高，复发性尿路感染 (UTI) 发生在 24% BTXA 中，而 SNM 后为 10% ( p < 0.01)，6% 的患者在第二次注射后需要间歇性导尿。SNM 修正和移除分别发生在 3% 和 9% 的患者中 [ 35 ]。
BTXA 也被证明对 SNM 失败的人有效。假设这些是更复杂的 UUI 病例，因为它们已经在三线治疗中失败。在 76 名患者中，超过一半的患者在随访期间停止接受注射，但 43% 的患者在第一次注射后确实报告了疗效，因此在这种情况下这是一个可行的选择 [ 36 ]。
注射并发症和其他注意事项由 BTXA 注射引起的直接并发症可分为即时并发症和延迟并发症。直接风险包括注射疼痛、焦虑和出血。这些直接风险因素可以通过注射环境进行修改，可以是在诊所或手术室或其他可以进行更多镇静的环境。在手术室中，必要时也有更多的电烙出血途径。然而，许多出血情况可以通过直接用手将内窥镜的尖端压在出血区域来控制。
根据 BTXA 包装说明，在 BTXA 注射期间继续抗凝是禁忌的。然而，使用较小规格的针头并修改一些注射参数（部位数量、注射量）通常可以将出血风险降至最低。此外，让患者接受抗凝治疗通常会权衡停止此类治疗的风险，并且确实有助于规划的后勤工作。许多提供者会继续抗凝，并会在与患者讨论出血风险略有增加的情况下进行注射 [ 37 ]。
延迟并发症包括最常见的症状性尿路感染、持续性疼痛、尿失禁恶化、便秘和尿潴留。在特发性 OAB 患者中注射 BTXA 之前对无症状菌尿 (ASB) 的处理颇具争议。根据 BTXA 临床试验设计，大多数提供者可能通过在注射时评估症状和进行尿液分析来验证患者没有 UTI。然而，全国各地的许多医疗服务提供者将在不考虑尿液分析的情况下进行注射，并在发送培养物的同时给予单剂量的抗生素或经验性课程。该策略在一项研究中被证明是安全的，该研究比较了一组接受注射的尿液分析阴性（无血液，白细胞酯酶或亚硝酸盐）或阳性尿浸前程序。值得注意的是，这些患者均未出现 UTI 症状。两组之间的 UTI 术后发生率没有差异 [38 ]。即使存在无症状菌尿，住院和败血症的发生率也没有不同，在一项对 457 次注射的回顾性研究中，疗效也没有差异。患有 ASB 的患者发生 UTI 术后风险的风险增加 [ 39 ]。
免疫原性：其他 BTXA 注射的时间目前，美国 FDA 批准的 BTXA 注射剂适应症主要有四类。除泌尿系统疾病外，患者还可以接受 BTXA 治疗运动障碍（例如，痉挛和颈肌张力障碍）和皮肤病（例如，腋窝多汗症）以及美容应用。此外，还有许多供应商将注射 BTXA 的标签外适应症，包括盆底肌张力性肌痛。虽然 BTXA 的效用值得赞赏，但许多患者从不同的提供者那里接受这些异步注射，并且通常不会将这些注射通知其他提供者。
对“异步”注射的担忧是增加了免疫原性的风险。发生免疫原性是因为身体在给药时中和或阻断了 BTXA，导致二次治疗失败。BTXA 被宿主视为外来物，可以针对该抗原启动潜在的免疫反应。这种免疫原性的风险随着“加强”时间线中重复给药而增加，通常间隔 2-3 周。目前尚不清楚实际的 150 kD BTXA 蛋白或复合蛋白是否会刺激免疫反应 [ 40 ]]. 另一种理论认为，继发于抗体生成的 BTXA 失败是因为膀胱（及其尿路上皮）是一种免疫反应器官，旨在对其他抗原敏感，例如尿路感染 [ 41 ]。
为了降低免疫原性的风险，泌尿科医生应该询问患者最近是否接受过其他 BTXA。考虑到 BTXA 治疗的慢性病症和需要重复注射的非永久性神经肌肉接头阻滞，这一点尤为重要。作者的临床实践是将异步注射保持在 1 周内或延迟至间隔 3 个月。由于这种临床范例，大多数保险计划不会支付超过 3 个月的重复注射费用。如果担心治疗失败是由中和抗体引起的，可以进行功能评估测试注射到颞肌中以寻找肌肉反应（单侧眉毛注射）或检测针对肉毒杆菌毒素的中和抗体 [ 40]. 然而，无论是否存在中和抗体，治疗失败的处理都是相同的，尽管额外测试成本高昂——过渡到替代疗法。
远距离传播BTXA 注射的一个令人担忧的并发症是毒素远距离扩散到非目标部位。2009 年，FDA 发布了一个讨论症状的黑框警告，然后在为脑瘫患者的颈肌张力障碍注射逼尿肌后出现了肉毒杆菌中毒的迹象。没有发现致命的副作用，但已记录了逼尿肌注射的多种不良反应。最常见的副作用是逼尿肌内注射后的肌肉无力。在这些病例报告中，两名脊髓损伤患者出现肌肉无力，导致转移困难 ，而在另一份报告中，四名 NDO 患者出现短暂性全身无力. 另一名患有多发性硬化症的患者在注射 BTXA 后报告双侧腿无力，后来被确定为 MS 恶化。值得注意的是，所有病例报告都是针对神经功能障碍患者，而非特发性 OAB。BTXA 注射的远距离传播是一种罕见但严重的 BTXA 注射并发症，需要进行更多调查。
禁忌症BTXA 禁忌用于之前对肉毒杆菌素或肉毒杆菌素化妆品有过过敏反应并且在拟议的注射部位患有活动性尿路感染或感染的任何人。目前尚不清楚 BTXA 如何与孕妇和哺乳期个体相互作用；然而，动物研究表明，在怀孕动物中肌肉注射 BTXA（根据 Allergan BTXA 产品标签）可降低胎儿体重、减少胎儿骨骼骨化、流产、早产和产妇死亡。由于抗胆碱能作用，肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力或兰伯特伊顿综合征患者也不建议使用 BTXA；然而，这些情况目前并未被标记为禁忌症。
结论肉毒杆菌毒素是 OAB 的一种高效三线管理方法，但有许多注意事项有助于改善结果。提供者应了解 BTXA 的其他用途和患者使用模式。患者注射一次不应超过每 3 个月一次，异步注射应集中进行以帮助避免免疫原性。为了患者的安全和舒适，管理 BTXA 的方法可能会在不久的将来取得进展。
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