来源：国际呼吸杂志2021年第11期
作者：郭琴琴 曹大伟 张喆 张新日
山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，太原 030000
通信作者：张新日
Email：ykdzxr61@163.com
摘要
糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，经常被用于病毒性肺炎的治疗中，然而糖皮质激素治疗病毒性肺炎的临床效益一直存在争议。本文综述了糖皮质激素在不同病毒性肺炎中的应用现状，以期更好的服务于临床。
继2002年严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、2009年甲型H1N1流感和2012年中东呼吸系统综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)之后，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的暴发再次引起了人们对病毒性肺炎的关注。目前认为COVID-19致病机制可能与免疫系统过度激活有关，由于缺乏特异的治疗药物，辅助糖皮质激素治疗就显得尤为重要，但是由于其非特异免疫抑制作用及其他可能的不良反应，糖皮质激素的使用始终存在争议。本文通过检索国内外数据库，对糖皮质激素在不同病毒性肺炎中应用现状予以综述，以期更好的服务于临床。
1 糖皮质激素在流行性感冒中的应用
近十年来，关于糖皮质激素在流行性感冒(流感)患者中应用的研究有很多，但大多数为观察性研究，只进行了一项随机对照研究，且该研究因招募患者数量不足而被迫终止[1]。
1.1 糖皮质激素在季节性流感及甲型H1N1流感中的应用
大多数研究发现糖皮质激素治疗会延长流感患者ICU住院时间，延迟病毒RNA清除，且容易继发感染，增加流感患者死亡风险[2]。Moreno等[3]在2009-2014年对西班牙148个ICU的重症流感患者进行了一项前瞻性队列研究，以研究早期(ICU入院后24 h内)糖皮质激素治疗对重症流感肺炎患者的影响。该研究排除了因其他疾病及休克而接受糖皮质激素治疗的患者，最终纳入1 846例患者，其中604例(32.7%)患者接受了糖皮质激素治疗，中位日剂量相当于80 mg甲基强的松龙(甲强龙)，中位持续时间为7 d，经倾向性评分匹配后，COX(HR＝1.32，95%CI：1.08～1.6，P<0.006)和竞争风险分析(SHR＝1.37，95%CI：1.12～1.68，P＝0.001)显示糖皮质激素的使用与ICU死亡率相关，与上述结论一致。继发感染显著增加流感患者死亡风险[4]，而病毒RNA清除与较短的住院时间独立相关[2]。这些研究不支持在流感患者中使用糖皮质激素治疗，而Quispe-Laime等[5]发现中小剂量甲强龙[<1 mg/(kg·d)]联合早期抗病毒治疗能够显著改善甲型H1N1流感患者急性肺损伤和多器官功能障碍评分，降低住院死亡率。但该研究样本量小，且没有未接受糖皮质激素治疗的患者作为对照组，说服力有限。因此除非临床上有其他糖皮质激素治疗指征(例如支气管哮喘、COPD加重、难治性败血性休克等)，否则不应使用糖皮质激素治疗流感及其相关并发症[6]。最近一项荟萃分析的结论与上述一致，即在流感患者中，糖皮质激素治疗与病死率增加(OR＝3.90，95%CI：2.31～6.60，15项研究；aHR＝1.49，95%CI：1.09～2.02，6项研究)及院内感染(OR＝2.74；95%CI：1.51～4.95)有关。但大多数研究的糖皮质激素使用剂量较大，缺乏小剂量糖皮质激素(相当于甲强龙≤40 mg/d)的研究数据，因此小剂量糖皮质激素对特定亚群的流感患者是否有益还需要进一步研究[7]。此外，有研究提示糖皮质激素疗效可能与应用时机、剂量及疾病严重程度有关[8,9,10]，故未来应当进行一项设计严谨的随机对照研究来明确糖皮质激素，尤其是中小剂量糖皮质激素在流感患者中的作用，且应考虑到上述因素、糖皮质激素类型及其他合并用药等对其疗效的影响。
1.2 糖皮质激素在高致病性禽流感中的应用
现有证据表明，糖皮质激素治疗并不能使高致病性禽流感患者获益。曹彬教授团队对我国2013-2015年甲型H7N9病毒肺炎患者进行了研究，经Cox回归分析和倾向性评分匹配分析发现：与未接受糖皮质激素治疗的患者相比，接受糖皮质激素治疗的患者60天死亡率显著升高(aHR＝1.98；95%CI：1.03～3.79，P＝0.04)，亚组分析显示大剂量甲强龙(>150 mg/d)治疗显著增加院内感染和死亡风险，延迟病毒清除，而中小剂量(20～150 mg/d)治疗对病死率没有显著影响[11]。糖皮质激素治疗可能与甲型H7N9流感病毒的耐药性突变、病毒脱落时间延长和载量增高有关，而甲型H7N9病毒脱落时间延长与致死结果显著相关[12]，这也许可以部分解释糖皮质激素治疗对H7N9流感患者病死率的影响。在甲型H5N1流感患者中也没有观察到糖皮质激素治疗的益处，甚至可能增加死亡风险[13]。因此根据现有研究，不推荐在高致病性禽流感患者中常规使用糖皮质激素，但仍需进一步随机对照试验来证实。
2 糖皮质激素在冠状病毒性肺炎中的应用
2.1 糖皮质激素在SARS、MERS中的应用
既往关于SARS的研究表明，过度活跃的免疫反应和细胞因子风暴综合征与SARS病情迅速进展恶化相关，正确合理的使用糖皮质激素能够减弱异常免疫反应，抑制细胞因子、趋化因子升高[14]，从而改善临床症状及影像学表现，降低患者病死率[15]。但也有研究表明糖皮质激素不能改善患者预后，还会引起病毒清除延迟、继发感染、骨质疏松/缺血性骨坏死、精神疾病等[16]，使患者生活质量下降。但这些可能与SARS流行期间糖皮质激素使用剂量大，持续时间长有关。MERS患者糖皮质激素治疗的相关研究中，也没有明确证据表明糖皮质激素治疗能使患者获益，而且可能导致病毒清除延迟[17]。
2.2 糖皮质激素在COVID-19中的应用
2.2.1 糖皮质激素治疗COVID-19的理论基础
2.2.1.1 细胞因子风暴综合征和继发性噬血细胞综合征
新型冠状病毒侵入人体后，早期多因病毒载量增多引起发热、干咳等非特异症状，而在感染后7～10 d左右可能会引发过度免疫反应，导致细胞因子风暴，引起急性肺损伤和多器官功能衰竭[18]。细胞因子、D-二聚体和血清铁蛋白水平与疾病严重程度呈正相关[19]，这些指标提示在重症患者中可能发生继发性噬血细胞综合征。淋巴细胞，尤其是CD8 T细胞减少是预后不佳的独立预测因素[20]，而T淋巴细胞数量与血清IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α浓度呈负相关[21]。Wang等[20]发现糖皮质激素治疗可以使总淋巴细胞计数增多，这可能是因为抗炎作用引起的淋巴细胞增加大于糖皮质激素对淋巴细胞的溶解作用。因此应对COVID-19患者氧合功能密切观察，并对重症患者的炎症因子、铁蛋白及D-二聚体进行监测，同时利用继发性噬血细胞综合征评分系统(HScore)辨别高危患者，并及时给予恰当的糖皮质激素治疗。
2.2.1.2 血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)激活剂
新型冠状病毒感染人体细胞的作用靶点是ACE2，ACE2能降低血管紧张素Ⅱ水平，对呼吸、心血管系统和肾脏起到保护作用，而新型冠状病毒感染会导致ACE2水平降低，并破坏这种保护作用。体外实验发现糖皮质激素可激活人上皮细胞和巨噬细胞中ACE2的表达，还可以有效抑制M1巨噬细胞分泌IL-6[22]。
2.2.1.3 病理发现
对COVID-19死亡患者进行尸检发现肺部病变主要为弥漫性肺泡损伤，可见肺水肿和透明膜形成，提示ARDS[23]。因此对于重症患者，应考虑合理使用糖皮质激素和呼吸支持，防止ARDS的发展。尸检还发现肺部小动脉血管内血小板-纤维蛋白血栓形成[23]，而在炎症活动期，糖皮质激素可以减少纤维蛋白原和促凝血因子，增加抗凝血因子[24]，减少血栓的形成。此外，Copin等[25]报道了法国6例COVID-19死亡患者的尸检结果，有5例患者肺部表现为典型的急性纤维素性机化性肺炎。急性纤维素性机化性肺炎是一种罕见的急性肺损伤，治疗上往往需糖皮质激素联合机械通气或体外膜肺氧合等辅助治疗。
2.2.1.4 危重症相关皮质醇不足
在COVID-19危重症患者中，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可能钝化，导致危重症相关皮质醇不足[26]。糖皮质激素治疗可以缓解危重症相关皮质醇不足，促进肺部和全身炎症的消退，改善病死率[27]。
2.2.2 糖皮质激素治疗COVID-19的研究现状
目前，关于糖皮质激素在COVID-19中的使用已开展了多项研究，其临床效益存在许多争议。早期一些观察性研究发现糖皮质激素治疗可能会增加院内感染，延长病毒清除和住院时间，甚至与较高的病死率相关[28,29]。如今，越来越多的研究发现糖皮质激素治疗可以使COVID-19患者获益，缓解患者临床症状，改善氧合功能，减少氧疗和机械通气需求，缩短住院时间，降低ICU住院率和死亡风险[30,31]。一项完全随机对照研究(RECOVERY)纳入了英国约15%的COVID-19患者，该研究发现在常规治疗基础上加用地塞米松(6 mg/d，最多10 d)能够降低病死率(RR＝0.83，95%CI：0.75～0.93，P<0.001)，缩短住院时间；亚组分析还发现，地塞米松治疗使接受有创机械通气的患者死亡风险降低1/3(激素组29.3%比对照组41.4%，RR＝0.64，95%CI：0.51～0.81)，仅接受吸氧而未接受机械通气的患者死亡风险降低1/5(激素组23.3%比对照组26.2%，RR＝0.82，95%CI：0.72～0.94)，在未接受呼吸支持的患者中没有观察到任何益处(激素组17.8%比对照组14.0%，RR＝1.19，95%CI：0.91～1.55)[32]，表明糖皮质激素治疗对于重症患者的作用更加显著。该研究还发现地塞米松治疗对患病1周以上患者病死率更有益，可能是因为这一阶段主要由过度免疫反应主导。随后进行的一项纳入7个随机对照试验的前瞻性荟萃分析也表明，糖皮质激素治疗与COVID-19危重患者较低的病死率有关(OR＝0.66，95% CI：0.53～0.82，P<0.001)[33]。亦有证据表明糖皮质激素治疗不是病毒清除延迟的独立危险因素[34]，且不影响IgG抗体产生[35]。基于以上研究，WHO及ATS更新了指南，推荐在重型及危重型COVID-19患者中使用糖皮质激素[36,37]。
但是以上研究对于糖皮质激素的不良反应评估不充分，且最佳糖皮质激素类型、剂量、给药时间、疗程等没有确切的结论。早期有观察性研究表明应在非重症COVID-19患者进展期、发生ARDS前或者轻度ARDS时及时给予中小剂量糖皮质激素治疗[30,31,38]，以防止演变为严重的ARDS和增加机械通气需求，错过最佳治疗窗口，这个时间窗大约是发病7～10 d[38]，与RECOVERY试验结果相一致。Lu等[39]进行的回顾性研究中糖皮质激素的中位剂量为氢化可的松等效剂量200 mg/d，在调整与死亡相关的混杂变量及给药时间后发现剂量每增加10 mg，死亡风险增加4%。而Fernández-Cruz等[30]发现中小剂量糖皮质激素治疗与冲击治疗均能使COVID-19患者获益。最近一项随机对照研究(Metcovid)发现COVID-19患者接受0.5 mg/kg甲强龙，2次/d，治疗5 d后，病死率并没有得到改善(安慰剂组38.2%比激素组37.1%，P＝0.629)[40]。该研究与RECOVERY试验结果不一致的原因可能是糖皮质激素类型(甲强龙比地塞米松)、疗程(5 d比10 d)、剂量(按等效剂量计算，Metcovid试验每日剂量较大)、给药时间等存在差异，因此需进行更多随机对照研究以寻找最佳给药方案。且应当对RECOVERY试验原始队列进行长期随访，观察长期预后及相关危害。
3 糖皮质激素在呼吸道合胞病毒肺炎中的应用
近年来呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)被认为是成人呼吸道感染的重要病原体，病死率较高。目前证据表明宿主免疫反应参与了RSV感染的发病[41]。第四届欧洲白血病感染会议指南指出在RSV肺炎治疗中，虽然糖皮质激素治疗增加了病毒载量，但是对呼吸功能有明显改善[42]。最近一项研究发现地塞米松可以明显抑制RSV感染引起的黏液产生，但在体外和体内模型中均发现地塞米松增加了RSV感染水平，延迟病毒清除，这与地塞米松引起免疫应答减弱和体内淋巴细胞浸润减少有关，这些发现为糖皮质激素可以减轻RSV感染患者的呼吸道症状，而不能改善预后提供了解释[43]。因此，使用糖皮质激素前应权衡获益和潜在的风险，例如继发感染等，且如果使用，应限制在较短的疗程内，同时根据患者免疫情况适当予以免疫球蛋白。
4 糖皮质激素在腺病毒肺炎中的应用
腺病毒肺炎在健康成人发病且进展为重症肺炎的病例逐渐增多，在世界范围内存在散发或暴发流行[44]。相关研究发现腺病毒肺炎的发病可能与局部促炎因子过度释放有关[45]，且重症患者全身炎症反应更重，T淋巴细胞计数明显更低[46]，提示腺病毒致病机制可能与T淋巴细胞增殖、活化受抑制有关，因此在使用糖皮质激素抗炎治疗时，应同时兼顾调节免疫功能。目前没有确切证据表明糖皮质激素治疗能改善腺病毒肺炎的生存率，Takahashi等[47]报道了1例重症腺病毒肺炎合并高细胞因子血症的患者，用甲强龙冲击治疗3 d后呼吸窘迫症状得到迅速改善。还有学者认为在腺病毒肺炎中早期使用糖皮质激素可以阻断肺纤维化、闭塞性细支气管炎等肺部并发症的进程[48]，但在相关研究中并未证实[44]。目前国内腺病毒诊疗指南建议轻症患者应避免使用糖皮质激素，而持续高热(≥39 ℃)，短期内进展迅速和/或有明显呼吸窘迫，达到急性肺损伤或ARDS诊断标准患者可短期内使用糖皮质激素治疗，注意防止并发症发生，可酌情使用胸腺肽、丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂[49]。
5 糖皮质激素在汉坦病毒肺综合征(Hantavirus pulmonary syndrome，HPS)中的应用汉坦病毒感染可导致HPS和肾综合征出血热，对全球公共卫生安全造成威胁。糖皮质激素经常被用于严重的HPS患者，芬兰一家医院首次描述了糖皮质激素对于合并严重低氧血症HPS的疗效，应用糖皮质激素后氧合指数及肺损伤评分得到明显改善[50]。Tapia等[51]也发现大剂量甲强龙治疗可减少死亡和休克发生，而该团队随后进行的随机对照试验发现对于HPS心肺期患者来说，大剂量甲强龙治疗似乎是安全的，但是也未能提供显著的临床益处，因此并不支持糖皮质激素用于HPS的治疗[52]。需要进行大样本量随机对照试验来确定糖皮质激素在HPS中的作用。
6 糖皮质激素在水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中的应用
关于水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中糖皮质激素治疗的研究很少。有研究表明在抗病毒治疗和其他支持治疗的基础上，糖皮质激素治疗可以有效改善水痘肺炎患者的临床症状和氧合功能，且有缩短机械通气时间及住院时间的趋势[53,54]。也有病例报道提示辅助糖皮质激素治疗对麻疹病毒肺炎有效[55]。
7 小结与展望
整体来说，糖皮质激素治疗病毒性肺炎的临床效益仍存在争议。目前的研究结果表明甲型H1N1流感、季节性流感及禽流感患者尚不能从糖皮质激素治疗中获益，因此除非有其他需糖皮质激素治疗的指征，否则不应使用糖皮质激素治疗流感及其并发症。此外，关于小剂量糖皮质激素在流感患者中的应用值得进一步研究。COVID-19非重症患者进展期或重症及危重症患者可短期接受中小剂量糖皮质激素治疗，但具体应用时机、剂量、疗程、药物类型、目标患者的选择及长期预后仍需进一步随机对照试验来确定。关于糖皮质激素治疗RSV肺炎、腺病毒肺炎等的研究较少，且缺乏大样本量研究，临床医师应权衡利弊，慎重使用。在使用糖皮质激素治疗时，临床医师应积极采取预防措施防止发生骨质疏松、骨坏死及继发感染等糖皮质激素相关的并发症。不同病毒致病机制有所不同，发展为严重疾病的时间不一，因此不同类型病毒性肺炎的治疗不能混为一谈，糖皮质激素治疗在COVID-19或流感患者中的研究结论不应类推到其他病毒性肺炎中。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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