导读
EHA年会是全球顶级的血液学领域国际盛会，是全球上百个国家的上万名血液学专家获悉领域最新进展、交流学习的盛大平台。本次EHA年会中多项微小残留病（MRD）相关研究进展公布，医脉通整理了多发性骨髓瘤（MM）中的大会亮点，并特邀天津医科大学肿瘤医院血液科于泳教授进行精彩解读，以飨读者。
1 【P908】 影响二代流式细胞术评估MM MRD临床预后性能的相关因素
https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357768/
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研究背景
使用最低敏感度为10-5的二代流式细胞术（NGF）检测的MRD阴性与改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关。
影响该检测预后性能的临床病理因素目前尚不清楚，尽管取得了MRD阴性状态，但在MM中仍很容易观察到疾病进展（PD）。
MM在骨髓内常呈斑片状分布，随机抽取骨髓可能会导致病灶遗漏；另外，抽取骨髓进行检测时，可能由于血液稀释而导致假阴性结果。
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研究目标
研究骨髓样本中可测量的定量非克隆性浆细胞因子，这些因子可预测MRD阴性MM患者PD。
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研究方法
回顾性分析2017年7月至2020年12月在美国罗切斯特梅奥诊所接受骨髓活检的MM患者的临床资料。除了定量测定克隆浆细胞数外，还收集了正常增生的前体B细胞、多克隆浆细胞和肥大细胞的数量。至下次治疗时间（TTNT）定义为自MRD检测之日起至因PD开始新治疗方案之日止。在最后一次已知的随访中，对不需要改变治疗方案的患者进行检测。
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研究结果
在783例MM患者中，经NGF评估显示MRD阴性的评估结果共1142份。采集时患者中位年龄为63岁。在整个样本队列中，多克隆浆细胞的中位数为1874，正常增生的前体B细胞的中位数为70307，肥大细胞的中位数为734。在1142份NGF评估结果中，有675份样本的随访数据可用，其中204份（30%）与需要改变治疗的PD相关。
多克隆浆细胞和肥大细胞的数量出现升高（大于其各自中位数）与PD相关。与多克隆浆细胞数量较低的患者相比，多克隆浆细胞数量较高者TTNT显著延长（中位数NA vs 31个月，p＜0.001）。与肥大细胞数量较低的患者相比，肥大细胞数量较高者TTNT也显著延长（中位数NA vs 36个月，p=0.002）。
正常增生的前体B细胞的数量与PD的可能性无关，可能是由于随访时间较短。
局限性：该研究为单中心的回顾性研究，患者未按疾病分期、治疗方案或年龄进行分层，并且随访时间相对较短。
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研究结论
NGF用于评估MM MRD，可提供分子生物学检测技术无法获取的额外信息。
对于NGF评估MRD阴性的MM患者，骨髓样本中多克隆浆细胞和肥大细胞的数量可能有助于预测骨髓瘤进展。
该观察结果可能与标本质量（血液稀释）、多克隆浆细胞和肥大细胞的实际生物活性或两者均有关。
2 【P910】 采集的干细胞中检出MRD是否对MM患者的预后有影响？
https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357770/
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导言
MM是一种累及单克隆浆细胞的血液系统恶性肿瘤。在大多数临床指南中，自体造血干细胞移植（ASCT）是适合移植MM患者（TEMM）达到部分缓解（PR）后的标准治疗。然而，目前尚不清楚在未实现完全缓解（CR）的情况下，对患者进行干细胞采集（SCC）是否会导致干细胞中出现肿瘤浆细胞，从而对生存预后产生负面影响。
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研究目标
评估TEMM中SCC MRD的影响。
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研究方法
回顾性分析2013年1月1日至2021年6月1日期间接受ASCT的90名MM患者的临床资料，同时对患者骨髓和SCC进行了MRD评估。
采用多参数流式细胞术（MFC）评估MRD，敏感度为10-4-10-5。
最佳治疗反应被定义为随访期间深度缓解。
将ASCT到PD或死亡的时间定义为改良PFS（mPFS），将ASCT到死亡的时间定义为改良OS（mOS）。
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研究结果
共有90例患者符合纳入标准。中位年龄为54岁（37-69岁）。有25例（27.8%）患者通过FISH检测发现高危细胞遗传学异常，即至少存在t（4；14）、t（14；16）或del（17p）中的一种。ASCT前，36.7%的患者骨髓为MRD阴性，76.7%的患者SCC为MRD阴性。
在对比了基于不同敏感度和可检测到的MRD肿瘤浆细胞数量的多种MRD阳性状态后发现，无论敏感度如何，SCC中MRD阳性的患者比例都远低于骨髓中MRD阳性的患者比例（P<0.001）。无论是mPFS（中位mPFS为40.83个月 vs 34.17个月，P=0.861）还是mOS（中位mOS为67.02个月 vs 58.86个月，P=0.747）均不受SCC的MRD状态的影响。
根据MRD状态分为4组，A组骨髓和SCC均为MRD阴性（34.4%），B组骨髓为MRD阳性而SCC为MRD阴性（22.2%），C组骨髓和SCC均为MRD阳性（41.1%），D组骨髓为MRD阴性而SCC为MRD阳性（2.3%）。考虑到活检的不准确性，排除了D组。中位随访时间为26.8个月（15.1-105.1个月）。三组患者的mPFS相似，中位mPFS分别为41.07个月 vs 34.17个月 vs 40.83个月（P=0.403）；mOS也相似，中位mOS分别为67.02个月 vs 58.86个月vs 58.61个月（P=0.933）。
与MRD阳性且达到CR或未超过非常好的部分缓解（VGPR）相比，MRD阴性且达到CR与mPFS和mOS延长相关（中位mPFS分别为55.88个月 vs 23.03个月 vs 27.10个月，P<0.001；中位mOS分别为67.02个月 vs 46.16个月 vs 41.65个月，P=0.026）。
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研究结论
SCC中存在肿瘤浆细胞对MM患者的生存预后影响很小，当TEMM患者达到PR时，进行ASCT是合理的。
与CR相比，MRD阴性状态在MM预后方面的价值更大。
3 【P889】 REMNANT研究（以MRD阴性后复发作为治疗指征）：能否在MRD复发时开始治疗以改善MM患者预后？
https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357750/
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研究背景
尽管存在许多新的治疗方法，但对大多数患者而言，MM仍是一种无法治愈的疾病。近年来，在MM患者中实现MRD阴性的重要性愈发明确。有确凿的证据表明，骨髓MRD阴性是最重要的预后因素之一，深度缓解有助于改善患者结局。然而，目前尚无研究探索如何治疗MRD阴性丢失的患者。
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研究目标
REMNANT研究旨在评估一线治疗后在MRD复发时开始治疗相较在生化复发/PD时开始治疗，能否延长MM患者PFS和OS。
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研究方法
REMNANT研究是一项多中心、开放标签、随机II/III期研究，纳入了适合ASCT的新诊断MM（NDMM）患者。
研究的第一部分计划纳入391例适合ASCT的NDMM患者（18-75岁），并按挪威国家指南接受一线标准治疗（SOC）：使用硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）进行移植前4个周期的诱导治疗和移植后4个周期的巩固治疗。诱导治疗后，根据毒性和对首次移植的应答，患者将接受双次或单次移植。所有患者将接受来那度胺维持治疗直至复发/PD。
研究的第二部分将纳入一线治疗后获得完全缓解或更好的缓解（≥CR）和MRD阴性（NGF Euroflow 10-5）的176例患者。患者将按1:1的比例随机分组，分别在MRD复发（A组）或PD（B组）时接受二线治疗。随机分组将根据诊断时的R-ISS分期和单次或双次移植进行分层。A组MRD阴性丢失或B组PD时，二线治疗将采用卡非佐米、地塞米松和达雷妥尤单抗，直到PD。
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研究结果
截至2022年5月5日，第一部分已入组173例患者。
中位随访9个月时，45例患者已完成巩固治疗，并对巩固治疗后的44例患者进行了MRD状态的评估（初步结果见表1）。24例患者（52%）获得≥CR和MRD阴性，其中23例患者被纳入研究的第二部分，1例患者因ECOG评分3分而中止研究。
表1 REMNANT研究第一部分患者接受巩固治疗后初步结果
after CON：在开始4个周期的巩固治疗后30-45天，在骨髓中使用Eurafiow检测MRD。Euroflow敏感度: 10-5
23例（13.3%）患者在研究的第一部分中止治疗，包括因PD（9例）、安全性原因（4例）、死亡（3例）、患者选择（3例）、不符合依从性（2例）、巩固治疗后部分缓解（1例）和筛选纳入第二部分患者时ECOG评分3分(1例)退出研究的患者。
第二部分研究中患者均未开始二线治疗。
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安全性
173例患者中报告的不良事件总数为403例（常见≥2级不良事件见表2）。其中，4例患者因主要研究者判断的安全性原因而停药；3例患者死亡，均因非血液学不良事件，包括穿孔性憩室炎（1例），骨髓瘤所致连枷胸引起的呼吸衰竭（1例）和克雷伯氏肺炎引起的败血症（1例）。
表2 常见≥2级不良事件发生率
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总结
所有治疗人群的总缓解率为96.5%。
45例患者完成巩固治疗，53%获得≥CR和MRD阴性。
在一线治疗期间12例患者发生PD（9例）或死亡（3例）。
REMNANT研究的第一部分将阐明在一线标准治疗后，通过MRD检测的总缓解率和缓解深度。
REMNANT研究的第二部分将明确在肿瘤负荷较低的患者中治疗MRD复发是否会改善预后。
专家点评
随着MM诊疗技术的提高，医学界不断追求更有效的MM疗效标准。MRD检测是一种能够敏感反映患者治疗后体内肿瘤残留状态的检测方法，对患者预后具有重要价值。MRD阴性状态是NDMM患者的PFS和OS获益的有效预测指标，获得持续MRD阴性状态的患者具有更好的生存预后，已成为目前TEMM患者的治疗目标。
本届EHA会议上公布了多项MRD相关研究进展，为MRD状态对MM患者的预后意义提供了更多支持。NGF的出现进一步提高了检测敏感性，对于其评估MRD阴性的MM患者，骨髓样本中非克隆性浆细胞因子的数量也可能有助于预测PD。ASCT在TEMM患者的一线治疗中具有重要价值，通过SCC检测出的MRD状态对患者生存预后影响很小，诱导治疗后获得PR的患者可继续进行ASCT。一线治疗后达到≥CR和MRD阴性的患者可获得深度缓解，有望长期生存。MRD阴性丢失与患者复发风险密切相关，患者获得MRD阴性后复发提示可能将发生PD。REMNANT研究将探索MM患者接受一线治疗获得CR后，相较于生化复发/PD时开始二线治疗，在MRD阴性丢失时即开始二线治疗是否可为患者带来额外生存获益，以指导临床最佳治疗时机。MRD检测指导MM治疗已逐渐成为主流趋势，期待未来更多临床试验验证其价值。
于泳教授
天津医科大学肿瘤医院血液科
副主任医师，医学博士
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员候任主委
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会委员
中华医学会会员
中国抗癌协会会员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
天津医师协会血液学分会委员
国家癌基因及相关基因重点实验室访问学者
先后主持天津市自然基金项目和天津市卫生局科研基金项目3项，国家重点实验室开放课题1项，参加国家和省市级课题10余项，取得科研成果十余项，获天津市科技进步奖5项，天津医科大学科技进步奖和天津市卫生局科技成果奖各一项，填补天津市空白项目多项，参加编写、编译6部专著
MAT-CN-2214569
编辑：Arya
审校：Moon
排版：siqili
执行：Wenting
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