周瑜听说刘备有攻取南郡的迹象，就与鲁肃带了三千兵到油江口去向刘备问罪。
刘备、诸葛亮将周瑜、鲁肃迎进帐内。周瑜问刘备：“你将队伍驻扎在油江口，是不是想攻取南郡？”
刘备回答：“听说都督要攻取南郡，特地来帮你。如果都督不想取得南郡，我理所当然要攻克它。”
周瑜说：“南郡已经在我东吴的手掌之中，为什么不攻取？”
刘备说：“胜败谁也不能料定，恐怕都督未必能攻得下来？”
周瑜的傲气上来了，说：“我如果不能攻取南郡，到那时听凭你去夺取。”
刘备说：“都督将来不要后悔。”
周瑜说：“大丈夫一言既出，哪里会后悔呢？”
于是，双方约定：周瑜先攻南郡，如果攻不下来，然后可任凭刘备攻。
周瑜走了以后，刘备埋怨诸葛亮：“我依照你教我的话回答了，但我正需要南郡来作为立足之地。万一南郡被周瑜攻取了，怎么办？”
诸葛亮哈哈大笑说：“从前我劝主公取荆州，主公不听。今天倒想要了吗？”
刘备说：“荆州过去属于刘表，所以不忍心取。现在是曹操的地方，当然应该夺取。”
诸葛亮说：“主公尽管放心，让周瑜去攻打，南郡早晚是你的！”他将打算一说，刘备心领神会，就在江口驻扎，按兵不动。
周瑜带着大队人马来到南郡城下，曹仁、曹洪带兵迎战。战了没有几个回合，曹仁、曹洪败下阵来，带兵逃走，没有进南郡城，却往西北方向逃去。周瑜一看，南郡的城门大开，城头又没有兵把守，就下令士兵抢城，他自已也跟着冲了进去。只听见一声榔子响，两边弓弩齐发，箭像暴雨那样地射来。争先入城的吴兵都跃进陷阱里面。周瑜连忙拨转马头退回，被一支弩箭射中左肋，翻身落下马来。曹军从城中杀出，要捉周瑜。徐盛、丁奉两将舍命将周瑜救回吴营。这时，曹仁、曹洪分兵两路重又杀回，会合城中杀出的曹军，吴兵大败，曹仁得胜回城。
周瑜回营后，军医用铁钳拔出箭头，敷上伤药，关照周瑜说：“箭头有毒，一下子难以治好。都督不能发怒，如果怒气冲激，伤口迸裂，就麻烦了。”因此，周瑜卧床休息，尽管曹军整日来营门前叫骂，吴兵也坚守不出战。
过了几天，曹仁亲自率领大军前来挑战。周瑜不顾将领们的劝告披甲上马，带了几百个骑兵出营迎战。只见曹仁正在扬鞭大骂：“周瑜小儿，中了我的箭，活不长了！”
周瑜从众骑兵中突然冲出来说：“曹仁四夫，睁大眼睛，看见周郎了吗？”
曹仁看见周瑜出阵，有意激怒周瑜，使他伤口迸裂，加重伤势，下令将士们一齐破口大骂。周瑜气得大叫一声，口吐鲜血，从马上跌落下来，众将在混战中把周瑜救回帐中。
程普来看望周瑜，周瑜悄悄告诉他：“我今天这样做，是想让曹仁认为我伤势严重，病危身亡。今夜曹仁会来劫营，我军在四面设下埋伏，就可以活提曹仁了。”
程普说：“这条计太妙了！”于是，放出风声传言都督箭伤迸发而死。各寨挂孝，吴军内到处是悲哭声，几里路外都能听见。曹仁听到这一消息，当夜迫不及待带兵前来偷袭周瑜的营寨。刚刚冲进寨门，不见一人，才知道中计了，连忙退兵，已经被吴军四面包围，曹兵大败。曹仁带了十几个骑兵杀出重围，遇到曹洪，会合残兵败将逃走。
螳螂捕蝉，黄雀在后。周瑜和曹仁正在互相厮杀之际，诸葛亮早已巧作安排。等到周瑜赶到南郡城下，看见城上已经插满旌旗，赵云在城楼上大声喊道：“都督请别怪我！我奉军师将令，已经攻取此城了！”周瑜大怒，下令攻城，被刘备的军队乱箭射退。
周瑜回营以后，派甘宁带兵去攻取荆州，凌统带兵去攻取襄阳，等攻下两城后，再回兵攻南郡。谁知正在调兵遣将的时候，探子飞马来报：“诸葛亮得了南郡以后，用兵符调荆州守城兵马来救南郡，派张飞乘机攻取了荆州。”接着，又有一名探子，飞马来报：“夏侯椁在襄阳，被诸葛亮派人带了兵符，诈称曹仁求救，引诱他带兵外出，关羽趁机袭取了襄阳。”
周瑜又气又急，问：“诸葛亮怎么会有兵符？”
程普说：“他攻下南郡，捉住陈矫，兵符自然到了他的手中。”
刘备毫不费力，荆州、襄阳全都到了他的手里。周瑜越想越气愤，大叫一声，伤口迸裂，昏死过去，这就是一气周瑜。
过了好久，周瑜才醒了过来，咬牙切齿地说：“不杀诸葛亮，难消心头之恨！程普将军快去调兵攻打南郡，一定要将它夺还给东吴！”
鲁肃劝周瑜说：“目前千万不能自相火并。如果曹兵趁这机会杀来，形势就危险了。再说将刘备逼急了，他将城池献给曹操，一起来攻打东吴，又怎么办？不如让我去说服刘备归还荆州吧！”众将领都认为鲁肃的话有理，周瑜只得依从了他。可是鲁肃去了两次，诸葛亮只答应要等到攻取西川以后，才能将荆州归还给东吴。
周瑜听了鲁肃的报告，跺脚说：“你上当了。假如刘备十年得不到西川，那么十年就不还了！”
在这段时期中，诸葛亮指挥关羽、张飞等先后攻下了零陵、武陵、桂阳、长沙四郡，还收服了黄忠、魏延两员大将。但是，刘备死了甘夫人周瑜因此想以孙权的妹妹嫁给刘备为名，骗刘备到江南招亲作人质。结果刘备不仅娶到了孙夫人，而且安全回到了荆州。周瑜带兵追赶，被关羽带兵杀得大败，只得逃回船上。岸上士兵齐声喊道：“周郎妙计安天下，贻了夫人又折兵”这一下气得周瑜伤口再次进裂，口吐鲜血，昏倒地上，这是二气周瑜。
孙权听到刘备和妹妹回到荆州，气得要命，想派兵去攻打荆州，又怕曹操趁机来攻。于是想出了一条反间计，派华歆到许昌去为刘备请封荆州牧，目的是为了挑动曹、刘相斗。谁知曹操看透了孙权的用心，将计就计，却向皇帝上表将周瑜封为南郡太守，想让孙、刘自相残杀。周瑜当上南郡太守以后，发誓要夺回荆州。他派鲁肃到荆州去当说客，鲁肃告诉刘备：“吴侯愿意派兵帮助皇叔收取西川，将它作为嫁妆，送给皇叔，然后请皇叔把荆州还给东吴。吴军路过荆州时，希望皇叔能提供钱粮。”
诸葛亮听了，连忙点头说：“难得吴侯好心！”鲁肃走后，诸葛亮哈哈大笑说：“周瑜死期快到了！”他告诉刘备，周瑜名为收取西川，其实是想攻取荆州，等主公出城劳军时，乘势杀进城来。他对赵云作了布置，只等周瑜中计。
周瑜错误地认为诸葛亮中了他的计，点了五万水陆大军开往荆州。船到夏口，糜竺奉刘备之命来告诉周瑜，已经在荆州城外恭候，作好了“慰劳”吴军的准备。周瑜率领战船继续前进，眼看快到公安，江面上看不见一条船，陆地上不见一个人出来迎接。
周瑜催船快行，离荆州只有十几里路时，江面上仍然空荡荡，静悄这时探子来报：“荆州城上，不见人影，只插了两面白旗。”周瑜心中疑惑，亲自带了三千士兵登岸，到了荆州城下，不见动静。周瑜下令士兵叫门，突然一阵梆子响，城上士兵一齐举起枪刀。赵云在城头大声喊道：“军师已经知道都督之计，派我镇守荆州。”
周瑜只能退兵，这时，探子来报告：“关羽、张飞、黄忠、魏延四路人马分别从四面杀来，喊声震动百里，都说是要活捉周瑜。”周瑜又气又急，大叫一声，伤口重又迸裂，从马上跌了下来，被众将救上船来。
这时，诸葛亮派人送书信来。周瑜拆开一看，只见信上劝他不要做孙、刘不和的事，否则曹操就会渔翁得利，乘虚攻来，江南就要倒霉了。周瑜看完信，仰天长叹：“天啊，既然生了周瑜，又何必再生出个诸葛亮！”连叫几声，一气而死。
这就是三气周瑜。
那一年，周瑜只有三十六岁，就让诸葛亮给活活气死了！
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