叫对乙酰氨基酚，跟许多同类一样，我的出生也经历了各种磨难和波折，好在我都撑过来了。历经130年的成长，如今我已成为世界上应用最广泛的药物之一，在药物界声明显赫，我的解热作用可以跟大名鼎鼎的阿司匹林相媲美。
但你真的了解我吗？
一
前世篇
在我出生之前发生过很多故事，时间已经太久远，有些已记不太清楚了。关于我的父辈——乙酰苯胺和非那西丁他们的事迹，想必读者也知道一些吧。
乙酰苯胺：意外的邂逅
故事要从一家诊所讲起。
1884年，在当时德国Strasbourg地区的一家诊所里，两名助理医师A. Cahn和P. Hepp正在为一名寄生虫感染发热的患者发愁。他们请教了诊所里著名的Adolf Kussmaul教授，决定尝试“萘”这种肠道杀菌剂来治疗这名患者，但这种药的治疗效果却令人失望，寄生虫并没有被清除。然而，在治疗过程中，两位医师发现在病人用药后体温很快下降。这种现象引起了他们的注意，因为之前并无这种药物有退热作用的记载。后来，经过追查发现，当地药房提供给他们的并非“萘”，而是乙酰苯胺！
大概，机会总是会眷顾那些具有探索精神的人。Cahn和Hepp随后在兔子和狗的身上试验了乙酰苯胺，欣喜地发现它虽然作用时间短，却有可靠的退热效果，并且没有观察到急性毒性反应。于是，两位年轻的医师又尝试将乙酰苯胺用于24名病人，发现它与安替比林同样有效，并且大多数病人耐受性良好。在使用中唯一发现的问题是病人的皮肤会变蓝，但这一现象起初并没有引起重视。
之后，Strasbourg地区附近的一家小公司Kalle为两位医师生产了大量乙酰苯胺，随着药物的广泛应用，出现了越来越多“蓝色皮肤”患者。后经证实，这源自于苯胺类药物的血红蛋白毒性——“高铁血红蛋白血症”。此后科学家们便开始寻找更加安全的化学物质。
发现非那西丁：运气 Or 科学？
1913年，O. Hinsberg合成了非那西丁，并与A. Kast一起证实了该药与乙酰苯胺作用相同但毒性较低。当时拜耳和其他公司拥有大量的对硝基苯酚（苯胺类染料的合成副产物），可以很容易地还原成非那西丁，因而非那西丁的成本很低。或许正是因为如此，拜耳的领导C. Duisberg曾说，O. Hinsberg和A. Kast发现非那西丁纯属运气。
然而，O. Hinsberg和拜耳的首席化学家A. Eichengrun却不赞同这一观点，他们认为非那西丁的发现是经过深入思考，采用全合成的方法得到的。
现在，谁对非那西丁的发现贡献更大似乎已经不重要了，非那西丁最终成为了一种被广泛应用的药物。
非那西丁之父（O. Hinsberg照片未找到）
来源：Wikimedia
非那西丁：不良反应的罪魁祸首？
在20世纪50年代以前，阿司匹林（1899年）、安替比林（1884年）和非那西丁（1913年）主导了镇痛药市场。
随着欧洲经济复苏，瑞士的传统手表业获得了巨大发展。机械表的装配主要由女性完成，精细而复杂的装配工作带来了头痛和疲劳。人们发现休息、咖啡、黄油面包，以及混入黄油面包的“头痛药片”是治疗这种疼痛和乏力的有效方法。 “散利痛®”是当时主要的头痛药，与现在的成分不同，当时的散利痛是由咖啡因、非那西丁、异丙安替比林和巴比妥组成。
当时瑞士的一些老年女性在咖啡店享用咖啡时，会习惯性地从服务员那里直接获取头痛药片，与咖啡一起饮用。头痛药片主要成分通常为非那西丁（或安替比林、异丙安替比林）、阿司匹林和咖啡因。这些习惯也加剧了镇痛药的滥用。
人们都认为这些药物或混合物是安全而令人愉悦的，并没有危害，然而，事实证明这是一个多么重大的错误！
镇痛药的滥用最终导致了严重的后果。瑞士的科学家发现，巴塞尔及附近地区的人们间质性肾炎的发病率逐渐增加。起初，他们认为这是一种“疾病”（更确切的讲，应该是一种慢性中毒）。这种“疾病”常常发生于年轻（30-50岁）女性（许多从事手表业工作），最初为轻度高血压，后来发展为间质性肾炎伴随皮肤色素沉着，以及死于心肌梗死和/或心功能不全。Spuhler和Zollinger怀疑与环境有关，并且发现大多数病例都有慢性头痛且长期服用头痛药。然而，这两位科学家并没有意识到间质性肾炎和镇痛药间的因果关系。直到1957年，S. Moeschlin最先指出了散利痛滥用与肾衰之间的关系，也就是在这之后不久，镇痛药肾病才引起了人们的注意，报道也越来越多。
这三位科学家发现了镇痛药物诱发的肾损伤
（非那西丁导致的肾损伤）
来源：550 Jahre Universität Basel(Festschrift), Der Spiegel, Juli 1958 and Who is Who: Kantonsspital Basel, CH, 1991)
二
今生篇
瑞士和许多其他国家的科学家研究发现，非那西丁是导致间质性肾炎、高血压和死亡的主要罪魁。后来，从20世纪50年代开始，我才开始取代非那西丁。我的成长也并非一帆风顺，各位且听我慢慢道来：
千呼万唤始出来
回到1890那个年代，阿司匹林、非那西丁和安替比林让制药公司们赚得盆满钵满，这同时也促使了镇痛药物的研发。
拜耳公司最先合成出了我，拜耳公司也曾向著名的药物学家J. Von Mering寻求关于我的建议，而恰恰是这位药物学家让我的成长陷入低谷。根据J. Von Mering教授的经验，他认为我的疗效并不优于非那西丁，甚至还保留了乙酰苯胺的一些不良反应，例如高铁血红蛋白血症。（后来发现，这一不良反应是由其他杂质造成的。）然而，J. Von Mering教授的这一意见间接导致了非那西丁在20世纪50年代前的大卖。
1946年，情况发生了变化。
当时美国的科学家们重新研究了非那西丁的代谢。Lester和Brodie等科学家们印证了Hinsberg和Treupel的最初结论：我是非那西丁的主要活性代谢产物。
Brodie坚信，我比非那西丁更加安全有效，因为非那西丁可产生苯胺，而我不会。基于当时的研究资料，科学家们认为我是一种更好的药物，既不会导致高铁血红蛋白血症，又保留了非那西丁的解热镇痛作用。然而，事实并非如此简单，直到1966年，我的肝毒性一直被人们所忽略。
呐，就是这两位科学家发现了非那西丁的代谢机制，还极力挺我，认为我更安全。
来源：Wikipedia, The AMINCO-Bowman SPF: Biography Section
我真的安全吗？
禁用非那西丁后，我的市场份额日益增长。尽管后来非甾体抗炎药（NSAIDs）不断上市，但这些药物具有胃肠道毒性、肾脏损害、出血、哮喘样反应以及心血管毒性等问题，因而在低镇痛剂量时，它们的接受度不及我。阿司匹林因为可引起瑞夷综合征而禁用于儿童，这也促使我在孕妇及儿童中得到广泛应用。安乃近曾作为我的替代品，但由于罕见的粒细胞缺乏不良反应而在许多国家被禁用。
在安全性方面，我似乎完胜了其他所有竞争对手，然而，事实真的如此吗？
随着越来越广泛的应用，在许多欧美国家，我逐渐成为引起急性肝衰竭的主要原因。
我的代谢主要通过与葡萄糖醛酸和硫酸结合，形成无毒性物质经肾脏排出，约有4-5%的药物则是在CYP450酶（尤其是CYP2E1和CYP3A4）作用下形成活性醌类物质NAPQI。NAPQI可通过与谷胱甘肽结合而失去毒性，然而，当我被摄入过量时，主要代谢途径饱和，大量的我转由CYP450酶系代谢导致谷胱甘肽被迅速消耗，未结合的NAPQI与肝细胞大分子结合而导致肝细胞损伤和坏死。
除了被人们熟知的肝毒性，我还有肾毒性，主要跟我与谷胱甘肽的结合产物有关。此外，NAPQI还可刺激肺部炎性因子的释放，从而导致哮喘发作。由此可见，我绝非无害。
三
结语
苯胺类药物的发展历经了130年，回顾这段历史，我们会佩服两位助理医师最初的坚持，会叹息药物滥用带来的恶果，会庆幸科学家们的不懈探索。
任何药物都不是尽善尽美的，我也一样，虽然已经成为世界上应用最广泛的药物之一，但也没有逃脱毒性的命运，下一步，我会走向何方呢？
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