导读：在过去的几十年里，过敏和炎症疾病的病人数量不断增加，越来越多的证据表明，肠道菌群和过敏疾病之间有着密切的联系。肠道菌群可以通过消化不同的食物，来产生有益的和有害的代谢产物。这些代谢产物和细菌成分，帮助我们调节机体的免疫应答，并潜在地影响过敏疾病的发展。本文将综述共生微生物和膳食成分之间的相互作用是如何调节机体的免疫功能，并影响过敏疾病的发展的。
哺乳动物的肠道内有超过一千种共生微生物。随着高通量DNA测序技术的发展，科学家们可以不经过体外培养，而直接鉴定人体肠道内的共生微生物种类。对肠道菌群的研究表明，肠道菌群多样性的降低与炎症和过敏疾病的发展密切相关。
例如，在美国研究发现，食物过敏症的病人肠道菌群的多样性降低，梭菌目减少，而拟杆菌目增加。另一项研究表明，在婴儿早期，肠杆菌科：拟杆菌科细菌数量比例的升高，与后来发展为食物过敏有关。
除此之外，有些肠道菌群还从宿主的食物中提供有益的代谢产物，通过他们对免疫分化，增殖，迁移和效应功能的影响，帮助发展和调节宿主的免疫系统。
长链脂肪酸与过敏疾病
长链脂肪酸来源于食物，被人体吸收后代谢成为脂类代谢物。其中omega-3和omega-6是哺乳动物无法自身合成的重要脂肪酸。omega-3具有重要的抗过敏和抗炎症的作用，之前曾报道过服用富含omega-3的亚麻籽油可以减轻过敏性腹泻。
许多证据表明共生微生物参与了长链脂肪酸代谢，例如在无菌动物的结肠中omega-3脂代谢产物就发生了变化。omega-3代谢物消退素（resolvin） D1水平在无菌小鼠结肠内明显升高，消退素D1还可以降低白介素1β的基因表达，从而减轻过敏症，比如过敏性湿疹，哮喘，接触性皮炎等。
我们还发现omega-6的脂代谢产物可以由共生微生物代谢产生，尤其是乳酸菌。比如植物乳杆菌可以代谢omega-6，产生共轭亚油酸，含氧脂肪酸和羟基脂肪酸。例如在近端小肠内定植着大量的乳酸杆菌，而在无菌小鼠的小肠内羟基脂肪酸的含量就比无特异病原菌（spf）小鼠要低得多。一项研究结果显示，服用合成的羟基脂肪酸可以通过增强上皮细胞的G蛋白偶联受体GPR40的紧密连接，从而改善实验性结肠炎。这是因为肠道上皮细胞的屏障功能对于控制食物过敏症是非常重要的。上述研究表明，由乳杆菌代谢产生的羟基脂肪酸可能通过维持肠道上皮细胞屏障功能，从而预防了食物过敏症的发展。
一项最新的人群研究表明，新生儿期肠道菌群构成的差异可能与儿童期的特异反应和哮喘的发展风险有关。16S基因测序结果发现，新生儿肠道内一些特定细菌种类的减少（例如，双歧杆菌，AKK菌和粪杆菌）以及特定真菌的增加（例如，假丝酵母菌和红酵母菌），都会增加儿童期发展成过敏的风险。同时还发现低风险组的抗炎代谢物水平有所增加，而高风险组的促炎代谢物的水平升高。这些代谢物增加了诱导白介素IL4产生的Th2细胞数量，并降低了T调节细胞的数量，从而为过敏疾病的发生制造了环境因素。
短链脂肪酸与免疫调节
肠道内主要的短链脂肪酸包括乙酸，丙酸，丁酸。短链脂肪酸是由多糖发酵产生的，比如纤维素（cellulose）。在无菌小鼠体内发现短链脂肪酸的显著下降，而难以消化的低聚糖数量上升。而服用膳食纤维可以改变肠道菌群的构成，尤其是可以增加厚壁菌门和拟杆菌门的水平，以及双歧杆菌科的水平。因为拟杆菌科和双歧杆菌科的细菌更喜欢代谢纤维，从而增加了短链脂肪酸的浓度。共生微生物代谢纤维产生短链脂肪酸，而纤维反之又影响肠道微生物的组成。
大量证据表明短链脂肪酸具有许多抗过敏的功效。短链脂肪酸，尤其是丙酸可以培养树突细胞以达到高吞噬能力，同时能够不促进Th2辅助细胞的效应功能。短链脂肪酸还可以增强T调节细胞的诱导和功能。丁酸和乙酸还可以通过诱导肠道上皮细胞生理性缺氧来增强上皮屏障功能。由此可见，短链脂肪酸对于预防过敏性疾病是具有积极作用的。
在肠道共生微生物中，梭菌可以产生短链脂肪酸，并诱导结肠T调节细胞，从而抑制炎症和过敏反应。丙酸主要由拟杆菌和厚壁菌通过琥珀酸代谢途径产生。乙酸可以由多种肠道微生物代谢产生，其中包括双歧杆菌。总之，共生微生物可以通过肠道内发酵产生多种不同的短链脂肪酸，从而发挥不同的抗过敏作用。
维生素
有13种维生素对人体很重要：其中包括疏水性维生素---A,D,E,K, 亲水性维生素---B族维生素和维生素C。和哺乳动物一样，细菌能利用维生素进行生物功能，然而有些细菌还能够合成重要的维生素，尤其是B族维生素和维生素K, 所以这些细菌也是重要的维生素来源。许多研究报告过维生素的免疫功能，例如T调节细胞表达高水平的叶酸（维生素B9）受体4, 所以维生素B9对维持T调节细胞的功能就非常重要, 缺乏维生素B9还可能导致肠道炎症。而不同的共生微生物产生维生素B9的水平是不同的, 因此维持T调节细胞功能所必需的维生素B9的产量可能依赖于特定微生物的水平。
除了重要的营养功能，维生素还可以作为一些免疫细胞的配体，这一功能是由MR1蛋白介导的。总之，共生菌和饮食之间的平衡决定了维生素代谢物的产生，继而影响对免疫反应和过敏状况的调节。
细菌氨基酸
人类有20种重要的氨基酸，其中有一些是由共生菌代谢产生的（例如丙氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酸盐，甘氨酸以及色氨酸）。最近一项研究表明，在无特异病原菌小鼠体内部分D型-氨基酸的水平比在无菌小鼠中要高。
有证据表明氨基酸对免疫细胞的发展、体内稳态及功能都有着一系列的影响。例如，通过饮食摄取组岸酸或甘氨酸可以抑制小鼠结肠组织炎症细胞因子的产生。谷氨酸盐可以诱导小肠上皮内淋巴细胞产生白介素IL-10。谷氨酸还能促进肠道相关淋巴组织的免疫耐受。
有研究报道通过补充益生菌（例如，鼠李糖乳杆菌GG，干酪乳杆菌W56）摄取D型-色氨酸，能够引起T调节细胞数量增加，降低Th2在肠道和肺部的免疫应答，从而减轻过敏性炎症和高反应应答。由此可见，通过补充益生菌来摄取d型氨基酸可能是一种调节宿主过敏反应的途径。
小结
肠道内的共生菌可以产生大量有益的代谢产物，从而调节过敏反应。这一作用至少部分是通过诱导T调节细胞，抑制Th2辅助细胞，上调白介素10的表达，以及维持肠道屏障功能来介导的。
反之，肠道共生菌也可以产生促炎代谢物。这些功能的平衡可能是通过外在因素（饮食）和内在因素（宿主基因）共同决定的。因此，未来的研究应该聚焦于饮食共生聚合宿主之间存在的三角关系。
参考文献：
Hirata, S.-i. and J. Kunisawa (2017). "Gut microbiome, metabolome, and allergic diseases." Allergology International.
（来源： 薇生物 2017-08-01）
想维持健康的肠道菌群？从饮食入手才靠谱
饮食决定宿主与细菌的共生关系
Cell Host and Microbe[IF:17.872]
① 宿主的营养环境而不是宿主本身，是决定植物乳杆菌维持有利于宿主的共生机制的主要因素；② 植物乳杆菌醋酸激酶基因（ackA）的点突变可以增强植物乳杆菌的适应性，并促进宿主果蝇的生长；③ ackA基因突变的维持主要受宿主饮食的影响，与宿主本身无关；④ ackA基因突变促进N-乙酰化氨基酸的产生，其中包括N-乙酰基谷氨酰胺；⑤ 植物乳杆菌产生的N-乙酰基谷氨酰胺，足以提高该菌对果蝇生长的促进作用。
Bacterial Adaptation to the Host's Diet Is a Key Evolutionary Force Shaping Drosophila-Lactobacillus Symbiosis
06-28 DOI: 10.1016/j.chom.2018.06.001
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