选择合适的治疗方案，优化亚洲房颤患者的新型口服抗凝药（NOAC）治疗策略，为打赢抗疫战添砖加瓦。
2020年伊始，新冠肺炎病毒的流行给中国添上了一层灰蒙蒙的阴影。
不幸的是，在国内好不容易稍有缓和的时候，疫情又开始在日本、韩国等“山川异域、风月同天”的邻国有了暴发的苗头。而韩国已经开始疯狂抢购口罩，当地卫生部门规定“每人限定30个”！
一时之间，几乎整个亚洲都笼罩在新冠肺炎病毒的阴影之下。更有学者称：“新冠肺炎有可能转成慢性的，像流感一样长期在人间存在。”
同时，在可能需要做好与新冠肺炎病毒长期共存的新时期，亚洲房颤患者的抗凝策略也亟待优化，以期带来最大的卒中预防净获益。
1 注意！亚洲房颤人群比白种人更危险
随着社会老龄化加速，亚洲人群房颤患病率不断增加，估计到2050年可达7200万，超过欧洲和美国患者总和的2倍。因此，房颤及其相关卒中毫无疑问会成为亚洲公共卫生的严重负担。
值得注意的是，由于种族差异，与欧美相比，亚洲房颤患者有其自身的特点，需要格外关注。
首先，亚洲房颤患者更易发生缺血性卒中。一项对比瑞典、台湾和香港的三项临床研究发现，在相同的CHADS-VASc评分下，亚洲患者缺血性卒中发生率更高。而RELY研究的亚组[1]分析也证实了，亚洲人群的缺血性卒中风险为非亚洲人群的2倍左右（2.02% vs 0.98%），所以从缺血角度来讲，亚洲房颤人群更应积极地接受抗凝治疗。
RCT研究中亚洲和非亚洲房颤患者的缺血性卒中发生率比较
其次，与之相对的是，亚洲房颤患者又是出血高危人群。美国加利福尼亚州的一项回顾性研究[2]显示，亚洲房颤患者颅内出血发生率可达白种人的4倍。而综合分析RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE以及ENGAGE-AF这4项关于NOAC的随机对照试验，亚洲房颤患者的大出血发生率也是显著高于非亚洲患者。所以，从出血角度来讲，亚洲房颤患者对抗凝治疗的态度应更趋谨慎。
因此，对兼有缺血和出血双重高危因素的亚洲房颤患者，如何平衡两者风险，就是对抗凝策略的更大挑战。
问题突出！华法林并非合适之选
维生素K拮抗剂（VKA）华法林是最经典的口服抗凝药物，但是也有许多不足，比如治疗窗窄、个体差异大、易受食物和药物影响及需要反复检测INR等。而且除了这些共性问题以外，华法林对亚洲人群也并不友好。
首先，亚洲房颤患者华法林理想的INR值并不明确。数项亚洲人群（包括中国人群）的研究提示，在亚洲人群中，为达到抗栓疗效，同时出血风险控制在相对较低风险，INR目标需控制在较低的水平，如1.8～2.5。但是这些研究样本量均较小，不足以支持比较不同强度INR的疗效差异，且研究均未提供治疗范围内的时间（TTR）数据。其次，亚洲人群华法林达标率偏低。预测华法林抗凝达标率的SAMe-TTR评分，特别将非白人种族单独作为权重最高的不良预测因子，提示亚洲房颤患者使用华法林更不易达到理想控制状态。而RE-LY注册研究[3]中，中国、印度和东南亚地区服用华法林的患者平均TTR分别为35.5%、33.7%和36.0%，明显低于北美（50.9%）和欧洲（62.4%）。最后，亚洲人群华法林出血风险偏高。在著名的RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE以及ENGAGE-AF等研究提示，亚洲房颤人群在INR偏低人数更多的前提下，出血发生率反而高于非亚洲患者。
如此看来，在亚洲房颤患者中，华法林并不是一个合理的选择。
3 NOAC开启抗凝新时代，亚洲人群抗凝的新选择！
而与此相比，NOAC不仅具有用药方案简单，无需常规凝血功能监测、与食物相互作用少等特点，不具华法林在药理学上的先天不足，而且对亚洲房颤患者带来了独一无二的获益。
堪称里程碑式的RE-LY研究，开启了NOAC在房颤患者中应用的新时代。其中纳入了来自亚洲10个国家共2782例房颤患者的亚组分析[4]，结果显示，与华法林相比，在亚洲人群中达比加群150 mg BID能够显著降低缺血性卒中风险45%、降低颅内出血风险60%、降低大出血风险43%；达比加群110 mg BID在疗效相当的同时，能够显著降低颅内出血风险80%、降低大出血风险43%。另外两种剂量的达比加群疗效性及安全性都不受肾功能影响，另外相较非亚洲患者而言，达比加群的疗效和安全性在亚洲患者中相似或更优。
不同剂量达比加群和华法林的疗效比较
（左为卒中/全身性栓塞风险，右为大出血风险）
来自我国的真实世界研究也得出了类似的结论。基于台湾国民健康保险研究数据库的一项大规模回顾性队列研究[5]显示，非瓣膜性房颤患者应用NOAC较华法林抗凝治疗更安全有效，以达比加群为例，与华法林相比其可显著降低缺血性卒中风险38%（P＜0.0001）、降低颅内出血风险56%（P＜0.0001）、降低全因死亡风险55%（P<0.0001），且不增加急性心梗及胃肠道出血风险。
达比加群（实线）与华法林（虚线）疗效比较
因此，NOAC安全性和疗效更佳，也更适合亚洲房颤患者。如果说华法林是上帝给白种人的恩赐，那么NOAC就是给亚洲人的特别礼物。目前多个权威指南都建议房颤患者应优选NOAC抗凝。但是值得注意的是，在亚洲人群中不同NOAC的获益可能存在差异。一项以RCT研究为基础的荟萃分析[6]，纳入了关于4种NOAC的III期临床研究数据，比较不同NOAC在亚洲房产患者中的疗效和安全性，结果显示，在预防卒中或全身性栓塞风险方面，仅达比加群表现出显著优于华法林的优势（HR 0.57，95%CI 0.38-0.86），较华法林显著降低颅内出血风险（HR 0.21，95%CI 0.07-0.61）、显著降低缺血性卒中风险（HR 0.56，95%CI 0.32-0.97）。
不同NOAC与华法林的临床治疗效果比较
另外在亚洲新冠肺炎疫情期间，抗病毒药物与NOAC之间的相互作用也需要特别注意。不同于其他NOAC，达比加群不经过CYP3A4代谢，合并用药时无药物相互作用，这对此次新冠肺炎患者尤为重要。 而且目前在中国，所有的NOAC中只有达比加群具有特异性逆转剂-依达赛珠单抗。一旦有突发出血或紧急手术时，依达赛珠单抗能够快速、有效、持续地逆转达比加群的抗凝作用，为患者能够得到及时救治保驾护航，为出血高危的亚洲房颤患者提供了关键时刻的双保险。
因此，临床医生应根据患者特点选择合适的治疗方案，优化亚洲房颤患者的NOAC治疗策略，以期提高疗效、降低不良事件，为打赢抗疫战添砖加瓦。
参考文献：
[1] Lip GY, et al. IntJ Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54.
[2] Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 24;50(4):309-15.
[3]Oldgren J, et al. Circulation. 2014, 129(15):1568-76.
[4] Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.
[5] Chan YH, et al. Stroke. 2016 Feb;47(2):441-9.
[6] Wang KL, et al. Stroke. 2015;46:2555-2561.
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