房颤抗凝治疗的新伙伴(这份专属房颤抗凝攻略请查收)(1)

选择合适的治疗方案,优化亚洲房颤患者的新型口服抗凝药(NOAC)治疗策略,为打赢抗疫战添砖加瓦。

2020年伊始,新冠肺炎病毒的流行给中国添上了一层灰蒙蒙的阴影。

不幸的是,在国内好不容易稍有缓和的时候,疫情又开始在日本、韩国等“山川异域、风月同天”的邻国有了暴发的苗头。而韩国已经开始疯狂抢购口罩,当地卫生部门规定“每人限定30个”!

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一时之间,几乎整个亚洲都笼罩在新冠肺炎病毒的阴影之下。更有学者称:“新冠肺炎有可能转成慢性的,像流感一样长期在人间存在。”

同时,在可能需要做好与新冠肺炎病毒长期共存的新时期,亚洲房颤患者的抗凝策略也亟待优化,以期带来最大的卒中预防净获益。

1 注意!亚洲房颤人群比白种人更危险

随着社会老龄化加速,亚洲人群房颤患病率不断增加,估计到2050年可达7200万,超过欧洲和美国患者总和的2倍。因此,房颤及其相关卒中毫无疑问会成为亚洲公共卫生的严重负担。

值得注意的是,由于种族差异,与欧美相比,亚洲房颤患者有其自身的特点,需要格外关注。

首先,亚洲房颤患者更易发生缺血性卒中。一项对比瑞典、台湾和香港的三项临床研究发现,在相同的CHADS-VASc评分下,亚洲患者缺血性卒中发生率更高。而RELY研究的亚组[1]分析也证实了,亚洲人群的缺血性卒中风险为非亚洲人群的2倍左右(2.02% vs 0.98%),所以从缺血角度来讲,亚洲房颤人群更应积极地接受抗凝治疗。

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RCT研究中亚洲和非亚洲房颤患者的缺血性卒中发生率比较

其次,与之相对的是,亚洲房颤患者又是出血高危人群。美国加利福尼亚州的一项回顾性研究[2]显示,亚洲房颤患者颅内出血发生率可达白种人的4倍。而综合分析RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE以及ENGAGE-AF这4项关于NOAC的随机对照试验,亚洲房颤患者的大出血发生率也是显著高于非亚洲患者。所以,从出血角度来讲,亚洲房颤患者对抗凝治疗的态度应更趋谨慎。

因此,对兼有缺血和出血双重高危因素的亚洲房颤患者,如何平衡两者风险,就是对抗凝策略的更大挑战。

问题突出!华法林并非合适之选

维生素K拮抗剂(VKA)华法林是最经典的口服抗凝药物,但是也有许多不足,比如治疗窗窄、个体差异大、易受食物和药物影响及需要反复检测INR等。而且除了这些共性问题以外,华法林对亚洲人群也并不友好。

首先,亚洲房颤患者华法林理想的INR值并不明确。数项亚洲人群(包括中国人群)的研究提示,在亚洲人群中,为达到抗栓疗效,同时出血风险控制在相对较低风险,INR目标需控制在较低的水平,如1.8~2.5。但是这些研究样本量均较小,不足以支持比较不同强度INR的疗效差异,且研究均未提供治疗范围内的时间(TTR)数据。其次,亚洲人群华法林达标率偏低。预测华法林抗凝达标率的SAMe-TTR评分,特别将非白人种族单独作为权重最高的不良预测因子,提示亚洲房颤患者使用华法林更不易达到理想控制状态。而RE-LY注册研究[3]中,中国、印度和东南亚地区服用华法林的患者平均TTR分别为35.5%、33.7%和36.0%,明显低于北美(50.9%)和欧洲(62.4%)。最后,亚洲人群华法林出血风险偏高。在著名的RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE以及ENGAGE-AF等研究提示,亚洲房颤人群在INR偏低人数更多的前提下,出血发生率反而高于非亚洲患者。

如此看来,在亚洲房颤患者中,华法林并不是一个合理的选择。

3 NOAC开启抗凝新时代,亚洲人群抗凝的新选择!

而与此相比,NOAC不仅具有用药方案简单,无需常规凝血功能监测、与食物相互作用少等特点,不具华法林在药理学上的先天不足,而且对亚洲房颤患者带来了独一无二的获益。

堪称里程碑式的RE-LY研究,开启了NOAC在房颤患者中应用的新时代。其中纳入了来自亚洲10个国家共2782例房颤患者的亚组分析[4],结果显示,与华法林相比,在亚洲人群中达比加群150 mg BID能够显著降低缺血性卒中风险45%、降低颅内出血风险60%、降低大出血风险43%;达比加群110 mg BID在疗效相当的同时,能够显著降低颅内出血风险80%、降低大出血风险43%。另外两种剂量的达比加群疗效性及安全性都不受肾功能影响,另外相较非亚洲患者而言,达比加群的疗效和安全性在亚洲患者中相似或更优。

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不同剂量达比加群和华法林的疗效比较

(左为卒中/全身性栓塞风险,右为大出血风险)

来自我国的真实世界研究也得出了类似的结论。基于台湾国民健康保险研究数据库的一项大规模回顾性队列研究[5]显示,非瓣膜性房颤患者应用NOAC较华法林抗凝治疗更安全有效,以达比加群为例,与华法林相比其可显著降低缺血性卒中风险38%(P<0.0001)、降低颅内出血风险56%(P<0.0001)、降低全因死亡风险55%(P<0.0001),且不增加急性心梗及胃肠道出血风险。

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达比加群(实线)与华法林(虚线)疗效比较

因此,NOAC安全性和疗效更佳,也更适合亚洲房颤患者。如果说华法林是上帝给白种人的恩赐,那么NOAC就是给亚洲人的特别礼物。目前多个权威指南都建议房颤患者应优选NOAC抗凝。但是值得注意的是,在亚洲人群中不同NOAC的获益可能存在差异。一项以RCT研究为基础的荟萃分析[6],纳入了关于4种NOAC的III期临床研究数据,比较不同NOAC在亚洲房产患者中的疗效和安全性,结果显示,在预防卒中或全身性栓塞风险方面,仅达比加群表现出显著优于华法林的优势(HR 0.57,95%CI 0.38-0.86),较华法林显著降低颅内出血风险(HR 0.21,95%CI 0.07-0.61)、显著降低缺血性卒中风险(HR 0.56,95%CI 0.32-0.97)。

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不同NOAC与华法林的临床治疗效果比较

另外在亚洲新冠肺炎疫情期间,抗病毒药物与NOAC之间的相互作用也需要特别注意。不同于其他NOAC,达比加群不经过CYP3A4代谢,合并用药时无药物相互作用,这对此次新冠肺炎患者尤为重要。 而且目前在中国,所有的NOAC中只有达比加群具有特异性逆转剂-依达赛珠单抗。一旦有突发出血或紧急手术时,依达赛珠单抗能够快速、有效、持续地逆转达比加群的抗凝作用,为患者能够得到及时救治保驾护航,为出血高危的亚洲房颤患者提供了关键时刻的双保险。

因此,临床医生应根据患者特点选择合适的治疗方案,优化亚洲房颤患者的NOAC治疗策略,以期提高疗效、降低不良事件,为打赢抗疫战添砖加瓦。

参考文献:

[1] Lip GY, et al. IntJ Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54.

[2] Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 24;50(4):309-15.

[3]Oldgren J, et al. Circulation. 2014, 129(15):1568-76.

[4] Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.

[5] Chan YH, et al. Stroke. 2016 Feb;47(2):441-9.

[6] Wang KL, et al. Stroke. 2015;46:2555-2561.

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