05 月 21 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：抗生素，真菌，肠道免疫，肠干细胞，间充质细胞，肠神经，大肠癌，脂肪肝，饮食暴露。
Cell子刊：抗生素暴露抑制抗真菌免疫应答，导致真菌感染风险增加
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 广谱抗生素处理增加小鼠胃肠道的白色念珠菌易感性；② 广谱抗生素破坏IL-17A和GM-CSF介导的肠道抗真菌免疫，导致肠道细菌易位及系统性的真菌与细菌共感染，而IL-17A或GM-CSF治疗可缓解真菌感染；③ CD4 T细胞和ILC在抗生素诱导的侵袭性念珠菌病中起到保护作用；④ 万古霉素预处理可促进侵袭性念珠菌病的易感性，并以菌群依赖性方式抑制肠道Th17细胞的增殖；⑤ 在住院患者中，广谱抗生素暴露与侵袭性念珠菌感染和感染后死亡的风险增加相关。
【主编评语】
抗生素是院内真菌感染的主要风险因素之一。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究结果，发现抗生素处理可通过菌群依赖性方式抑制小鼠肠道Th17细胞的增殖及RORγt表达，以降低IL-17A及GM-CSF介导的肠道抗真菌免疫应答，并促进肠道细菌易位，从而增加真菌与细菌共感染的风险。在住院患者中，也可观察到广谱抗生素暴露与侵袭性念珠菌感染及死亡风险增加相关。（@aluba）
【原文信息】
Long-term antibiotic exposure promotes mortality after systemic fungal infection by driving lymphocyte dysfunction and systemic escape of commensal bacteria
2022-05-13, doi: 10.1016/j.chom.2022.04.013
Cell子刊：UME6震荡表达决定肠道白色念珠菌免疫原性
Cell Reports——[9.423]
① UME6是调控真菌形态（细丝化）和毒力表型的转录因子，对肠道白色念珠菌介导的全身性Th17免疫至关重要；② UME6在白色念珠菌定植肠道过程中震荡表达，其缺失或组成型过表达菌株（无震荡）在定植中不具免疫原性；③ 而强制的UME6震荡表达可恢复白色念珠菌免疫原性；④ 白色念珠菌通过β-葡聚糖和甘露聚糖产生，刺激全身保护性Th17免疫；⑤ 白色念珠菌及其细胞壁成分通过多种宿主模式识别受体刺激Th17免疫，包括TLR2、TLR4、Dectin-1和Dectin-2。
【主编评语】
共生微生物的肠道定植，包括真菌致病菌白色念珠菌，会引发全身的保护性免疫的变化。Cell Reports近期发表的文章阐述了由共生白色念珠菌引发的Th17免疫需要转录调节因子UME6的振荡表达。（@solo）
【原文信息】
Candida albicans oscillating UME6 expression during intestinal colonization primes systemic Th17 protective immunity
2022-05-17, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110837
中国农大：一类感知饮食调控肠道干细胞的特殊细胞类群——Lepr 间充质细胞
Cell Research——[25.617]
① 单细胞分析发现一类位于肠隐窝周围、靠近Lgr5 肠干细胞，表达Leptin受体Lepr的特殊间充质细胞类群 （lepr MC）；② 敲除Lepr MC或特异性敲除其分泌的Igf1可缩短肠绒毛结构，导致肠干细胞增殖水平降低，破坏肠上皮稳态和再生；③ Leptin可通过激活STAT3信号通路直接上调Lepr MC分泌IGF1；④ 高脂饮食可上调血清中的Leptin，通过Leptin-STAT3-Igf1轴，增加Lepr MC丰度，提高机体对营养的吸收，显示机体能量消耗，节食则产生与之相反效应。
【主编评语】
饮食是影响肠道健康的重要因素。高脂饮食增加肠道炎症和肠癌的发生，反之禁食则可以降低肠道疾病的风险。目前有研究显示，饮食可以通过调控肠道干细胞而影响肠道的健康，但是饮食调控肠道干细胞的机制仍不明确。近期中国农业大学吕聪课题组和于政权课题组联合在Nature子刊Cell Research上发表了一篇研究工作，他们发现在肠道隐窝周围的一类表达Lepr的间充质细胞可以响应饮食变化，通过Leptin–Igf1轴调控肠道干细胞的稳态。这一结果鉴定了一类新型的响应饮食状态的肠道干细胞间充质微环境，揭示了机体能量储存的新机制，为制定肠道相关疾病的营养干预策略提供重要的科学依据。（@Zhonghua）
【原文信息】
Lepr mesenchymal cells sense diet to modulate intestinal stem/progenitor cells via Leptin-Igf1 axis
2022-03-16, doi: 10.1038/s41422-022-00643-9
Cell子刊：出生后肠道的免疫和上皮细胞如何成熟？间充质细胞来帮忙
Cell Stem Cell——[24.633]
① 小鼠出生头几周内，一个源自LTβR 细胞的高表达PDGFRα的肠道间充质细胞亚群迅速扩张，这些细胞位于肠绒毛上皮下方，紧靠毛细血管；② 这些细胞主要表达促肠上皮分化因子（如Bmps）和免疫调节因子，且在肠道损伤时快速增殖并迁移至伤口处；③ PDGFRα调控LTβR间充质细胞谱系的成熟和功能（从促干性变为促分化）以及空间定位和修复应答；④ 这类细胞的缺失导致出生后肠干细胞扩张，抑制肠上皮分化和肠道免疫成熟，损害小鼠生长和肠道修复。
【主编评语】
出生后，肠道会发生肠绒毛和血管的重构，以满足营养需求、增强肠道屏障功能。这一过程需要协调的肠上皮细胞分化和免疫成熟。Cell Stem Cell近期发表的研究，在小鼠模型中，通过细胞谱系追踪、转录组学分析和基因敲除等方法，鉴定出一个肠道间充质细胞亚群。这些细胞在小鼠出生后，在肠绒毛中生成一个促上皮分化和免疫调节的间充质环境。这些细胞的缺失会导致小鼠生长受损，肠道修复反应失调，对肠道炎症更加易感。（@mildbreeze）
【原文信息】
PDGFRα-induced stromal maturation is required to restrain postnatal intestinal epithelial stemness and promote defense mechanisms
2022-05-05, doi: 10.1016/j.stem.2022.04.005
国内团队Cell子刊：肠神经如何促肠癌？
Neuron——[17.173]
① 结直肠癌干细胞（CSC）与结直肠癌（CRC）的发生与转移密切相关；② CRC相关肠道菌群代谢物异戊酸（IVA）能促进5-羟色胺能神经元表达色氨酸羟化酶2（TPH2），进而增加5-羟色胺（5-HT）分泌；③ 5-HT通过CSC高表达的膜受体HTR1B/1D/1F直接作用于CSC，激活胞内Wnt/β-catenin通路，从而促进CSC自我更新和肠道肿瘤发生；④ CRC中5-HT水平和Wnt通路的激活程度与其严重性呈正相关；⑤ 阻断5-HT/Wnt轴能够抑制CSC的自我更新及CRC的发生与转移。
【主编评语】
肠神经系统调节着各种生理和病理过程。郑州大学朱平平、中科院生物物理所范祖森和田勇与团队近期在Neuron发表研究，探索了肠道5-羟色胺能神经元与结直肠肿瘤发生之间的互作，揭示了神经递质5-羟色胺在结直肠肿瘤发生中的关键作用，以及肠道菌群代谢物在其中的调控作用。这些发现为肠神经系统如何调控肠道肿瘤发生提供了新视角。（@mildbreeze）
【原文信息】
5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis
2022-05-11, doi: 10.1016/j.neuron.2022.04.024
肠干细胞在稳态和癌症中的动态变化（综述）
Trends in Cancer——[14.226]
① 干细胞巢指导肠干细胞在稳态和修复过程中的功能，并影响癌症发生，内在和外在因素如Wnt信号和饮食等可调节干细胞巢；② 肠干细胞发生突变时可获得竞争优势，并能调节局部微环境，从而驱动肿瘤发生和克隆扩增；③ 肿瘤干细胞控制结直肠癌的肿瘤生长和进展，这些细胞的功能也取决于所处的微环境；④ 突变干细胞很难消除，了解突变干细胞与其微环境间的相互作用，有助于开发结直肠癌的新的化学预防策略和靶向性治疗干预。
【主编评语】
干细胞在癌症发生发展中的作用，是一个研究热点，对于研发新的预防和治疗方法有重要意义。Trends in Cancer发表的这篇综述，重点探讨了在稳态和肠癌中，肠道干细胞及其与所处微环境（干细胞巢）的相互作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Intestinal stem cell dynamics in homeostasis and cancer
2022-02-10, doi: 10.1016/j.trecan.2022.01.011
Nature子刊：大肠癌中VEGFA靶向药物的耐药性机制
Nature Cardiovascular Research——[N/A]
① 人结直肠癌样本和小鼠模型研究，发现VEGFA非依赖性脉管系统和常氧是Wnt-high CRC祖细胞微环境的固有特性，转化的祖细胞扩增不依赖VEGFA；② 常规祖细胞的微环境也是VEGFA非依赖性；③ 上皮转化诱导内皮肽apelin的表达，引导远端静脉内皮细胞向祖细胞微环境的血管迁移，确保隐窝血管通畅，维持隐窝血流灌注和损伤诱导的祖细胞；④ 局部的Apelin表达足以促进已灌注、静态和VEGFA非依赖性血管网络的形成，维持肿瘤祖细胞，促进肿瘤生长。
【主编评语】
驻留在小肠隐窝的干细胞和祖细胞是大多数结直肠癌（CRC）的驱动因素，血管对这一过程的影响尚不清楚。VEGFA是生理性和肿瘤中血管生成的关键因子，目前癌症的抗血管生成治疗主要是针对VEGFA途径。Nature Cardiovascular Research近期发表的文章，发现CRC中，肿瘤祖细胞和生理性肠祖细胞的微环境都不依赖VEGFA，为VEGFA靶向药物的耐药性提供机制。同时发现内皮肽apelin在脉管系统和肠祖细胞微环境互作中具有重要作用。（@章台柳）
【原文信息】
Apelin-driven endothelial cell migration sustains intestinal progenitor cells and tumor growth
2022-05-16, doi: 10.1038/s44161-022-00061-5
胆汁酸代谢或许是NAFLD发生发展的基础
Hepatology——[17.425]
① 去氧胆酸（DCA）衍生物（糖苷去氧胆酸、7-酮去氧胆酸、去氢胆酸）随着NAFLD疾病活动度和纤维化而增加，与微生物胆盐水解酶、胆汁酸操纵子和羟类固醇脱氢酶的表达增加有关；② 含有DCA生成基因的拟杆菌门和毛螺菌科随着疾病严重程度增加，而对DCA敏感的有益微生物（如瘤胃球菌科）减少；③ 另一项NASH的独立队列证实DCA及其轭合物与晚期纤维化相关；④ 安慰剂治疗的患者中纤维化同样与DCA相关，代偿性肝硬化患者DCA进一步升高。
【主编评语】
胆汁酸在肠-肝轴中代谢和循环。而在肝硬化患者体内，肠道菌群代谢的去氧胆酸（DCA）循环增加。因此，胆汁酸代谢可能与NAFLD密切相关。本文利用多组学的方式探究了胆汁酸代谢在NAFLD发生发展中的作用，为NAFLD相关生物标志物的筛选和治疗提供依据和参考。（@Bingbing）
【原文信息】
Metabolic reprogramming of the intestinal microbiome with functional bile acid changes underlie the development of NAFLD
2022-05-13, doi: 10.1002/hep.32568
国内团队：国人的膳食多氯萘暴露的健康风险评估
Environmental Science & Technology——[9.028]
① 分析来自中国24省含17280个子样本的192种复合食物样本，测量多氯萘浓度，估计每日摄入和其在全国范围内的潜在健康风险；② 预估中国人多氯萘暴露的患癌风险区间为6.8*10^-8到4.6*10^-7；③ 将75种同系物与文献中量化的12种同系物比较，12种同系物仅占每日多氯萘总摄入量的4%，占总毒性量的70%，即膳食暴露被低估；④ 燃烧相关同系物贡献多氯萘总浓度的31-52%，说明工业焚烧过程中持续性非故意排放是中国多氯萘污染和人体暴露的重大因素。
【主编评语】
这是发表在Environmental Science & Technology的一份工作，来自中国科学院生态环境研究中心刘国瑞和国家食品安全风险评估中心李敬光及其团队。他们通过收集不同区域及不同饮食类型的食物，测定多氯萘来探究中国人多氯萘的暴露及健康风险。这份工作填补了中国地区多氯萘暴露研究的空白，并比欧洲研究（最多26种）纳入的多氯萘同系物种类多，多达75种。（@Johnson）
【原文信息】
Comprehensive Evaluation of Dietary Exposure and Health Risk of Polychlorinated Naphthalenes
2022-04-13, doi: 10.1021/acs.est.1c08614
感谢本期日报的创作者：一只赵崽儿呀，Ferryman，邓敏，芥末，Akkk，章台柳，阿当
点击阅读过去10天的日报：
05-20 | 张正骁等Microbiome突破！助力膳食纤维个性化应用
05-19 | 禁食如何影响肌肉干细胞？Cell子刊揭示“双刃剑”效应
05-18 | 改善极早产儿的菌群和肠道健康，双歧杆菌或是关键
05-17 | 肠道菌群如何影响肠外自身免疫病？53分综述详细解析
05-16 | 46.8分综述详解大肠癌的三类筛查方法
05-15 | 杂粮如何抗炎症益健康？国内团队23页综述详解
05-14 | 3文聚焦IBS研究新进展：饮食/菌群/胆汁酸
05-13 | 今日Science：细菌在肠道中有何经历？新方法详细记录
05-12 | 张晨虹等Nature子刊：解析菌群生态网络，探索脂肪肝个性化治疗
05-11 | 抗病毒，肠道菌群有何功劳？Immunity深挖机制
,
