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病理性皮肤微生态与皮肤病，到底谁是”鸡”，谁是“蛋”~
众所周知，皮肤会接触到很多外界的物理、化学及生物因素，是我们抵御毒物、日光和致病性损伤的第一道防线。
的确，其实皮肤表面一直存在共生、定植的微生物群，这些微生物群不仅有助于皮肤细胞分化，调节免疫反应，甚至帮助皮肤直接防御病原微生物。
近日，德克萨斯大学的Tamia A Harris-Tryon学者与宾夕法尼亚大学的Elizabeth A Grice 教授在Science上发表了一篇题为《Microbiota and maintenance of skin barrier function》的重磅综述，详细阐述了皮肤菌群影响皮肤屏障功能的最新进展，讨论了病理性宿主——皮肤菌群的相互作用及皮肤菌群对皮肤病和系统性疾病的影响。[1]
文献截图
借此机会，医学界皮肤频道特邀中南大学湘雅二医院皮肤科肖嵘教授，深入解读皮肤微生物群与皮肤屏障功能。
毛囊皮脂腺单位：皮肤微生态的主要驱动力之一
如果把微生物居民的定植看作“买房”，那皮肤的房价应该不会太贵——与其他黏膜和上皮细胞不同，人体皮肤的特点是高盐，酸性，还没得营养。
人类皮肤微生物群包括一组有限的细菌、真菌和病毒居民：皮肤菌群主要由放线菌门、厚壁菌门和变形菌门组成，相关的噬菌体进一步调节细菌群落动态和毒力。马拉色菌在整个成年人皮肤的真菌群落中占主导地位，此外，皮肤表面还含有少量定植的真核生物。
“物竞天择，适者生存”。的确，能代谢皮肤表面营养物质的微生物物种，在皮肤定植的机会就更大。
毛囊皮脂腺单位是一种包含毛囊及其相关皮脂腺的皮肤附属器，是皮肤微生物生态学的主要驱动力之一。皮脂腺会分泌一种叫做皮脂的蜡状油性物质，具有软化皮肤和筛选微生物物种的作用。此外，毛囊皮脂腺单位的缺氧环境，也为兼性厌氧性痤疮丙酸杆菌提供了理想的环境。
皮肤微生物群在青春期经历了重大转变，此时，性激素驱动皮脂腺成熟，并启动了皮脂分泌，推动了亲脂性痤疮丙酸杆菌和马拉色菌属的扩张。青春期外的阶段，随着时间的推移，定植在皮肤上的细菌和真菌菌株保持相对稳定。
皮肤屏障的矛与盾
皮肤微生物群影响皮肤屏障的各个方面，还会直接与皮肤表面病原微生物相互作用。
1. 微生物屏障
皮肤微生物群是防止外来和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。人葡菌可产生有效抑制金葡菌（一种皮肤的主要病原体）活性的抗生素；头葡菌通过干扰金葡菌的毒力作用通路来拮抗金葡菌；痤疮丙酸杆菌可产生硫肽抗生素角质霉素，限制金葡菌定植。
此外，许多拮抗机制与宿主抗微生物反应存在协同作用。如，路氏葡萄球菌产生的肽类抗生素可通过Toll样受体-骨髓分化初级反应蛋白88途径诱导角质形成细胞产生抗菌肽LL-37和中性粒细胞趋化因子CXCL8。
2. 物理屏障
角质形成细胞经过严格调节的终末分化程序形成角质层，这一过程也受微生物群调控。小鼠正常皮肤屏障结构和功能离不开微生物群，他们通过角质形成细胞芳烃受体 （AHR）的信号传导促进分化和上皮完整性。皮肤细菌还可以分泌鞘磷脂酶，将脂质加工成神经酰胺（一种角质层的重要组成物质）。
3. 化学屏障
皮肤的酸性环境不仅限制了细菌定植，也增强了皮肤免疫力。皮肤表面的游离脂肪酸可由痤疮丙酸杆菌分泌的脂肪酶作用皮脂产生，可以刺激人类β-防御素的表达并直接抑制细菌生长。
4. 先天免疫屏障
微生物的代谢和炎症环境可导致不同类型的免疫反应。
皮肤微生物可以通过刺激宿主产生一些天然的抗生素：抗菌肽和蛋白质 （AMP）。这些AMP协同作用，为皮肤提供一系列抗菌防御，以抵御环境中遇到的微生物。皮肤微生物群还有助于在伤口修复过程中协调先天免疫反应，帮助募集抗原呈递细胞，还可以促进皮肤再生。
5. 适应性免疫屏障
微生物在皮肤中免疫细胞的募集和刺激中起到了关键作用。微生物细胞表面分子可以作为宿主的信号，以IL-23依赖性方式促进γδT细胞积累。皮肤是包括大量常驻记忆T细胞在内的多种适应性免疫细胞的家园，微生物群还可以刺激这些记忆T细胞，搭建适应性免疫屏障。
病理性皮肤微生态与皮肤病，是”鸡”还是“蛋”？
从生态学的角度来看，当微生物群落的生态位被破坏时，机会致病菌的可乘之机由此出现。
由于微生物群与宿主之间的紧密联系，在缺乏客观的实验方法这一前提下，很难区分“鸡和蛋”——到底是皮肤病的出现导致了微生态的改变，还是病理性的微生态的皮肤病病因。无论如何，改变的微生物群落都可以介导各种皮肤病的组织损伤和/或炎症。
金黄色葡萄球菌是皮肤的常见机会致病菌，在特应性皮炎（AD）和皮肤伤口等屏障疾病中，金黄色葡萄球菌摇身一变，成为了皮肤微生态的优势菌群。金黄色葡萄球菌可以逃避宿主免疫反应以建立慢性感染，还会产生蛋白酶，进一步破坏屏障并驱动病理性炎症反应。除了直接损害外，金黄色葡萄球菌还通过产生α毒素来干扰适应性免疫反应，引发 IL-1R 介导的炎症反应。
在机会致病菌成为优势菌群时，对皮肤屏障防御有积极作用的共生微生物及其介质会逐渐耗尽。这可能会维持和加剧炎症和屏障破坏，失调的免疫系统也会对皮肤微生物群产生影响，从而进一步加剧疾病。
与AD和其他屏障障碍相比，银屑病中皮肤微生物群的改变更加微妙。研究的一致性较差，并且与疾病的相关性更弱，目前仅有有限的证据表明，皮肤微生物群驱动银屑病发病机制。
皮肤上的小小细菌，还会影响全身！
越来越多的证据表明，皮肤损伤和致敏作用会影响消化道、呼吸道等其他屏障部位。
在炎症性肠病的小鼠模型中，皮肤伤口也会增加肠道炎症。皮肤和肠道之间的相互作用取决于损伤期间真皮中产生的透明质酸片段的产生，这些片段刺激肠道成纤维细胞分化为促炎性脂肪细胞，产生AMP和其他炎症介质，进一步促进肠道炎症。
的确，皮肤屏障障碍也会影响呼吸道功能，这就不得不提到“特应性进展”。流行病学数据显示，许多患者首先表现为皮肤屏障疾病，随后发展为过敏性鼻炎、食物过敏和哮喘。
Elizabeth A Grice 教授认为，皮肤具有通过复杂的免疫策略网络独立于其他粘膜部位控制和限制共生反应的能力。需要做更多的工作来揭示这些有助于持续划分的调节机制在疾病中出现故障的多种方式。
一个新兴的研究领域：皮肤微生物群-神经-免疫轴，也逐渐走进学者们的视野。细菌可以直接激活皮肤中的感觉神经元，产生可以成孔的毒素，引起疼痛。然而，目前的研究主要聚焦于病原体在神经免疫中的相互作用，稳态条件下的皮肤微生物对感官知觉的影响仍有待研究~
专家点评
皮肤微生态系统构成的生物屏障是人体保护屏障不可或缺的组成部分，有着参与皮肤代谢、免疫和生理的重要作用。它在正常情况下能够与人体和谐相处维护皮肤的正常功能，但在某些内外因素的作用下会出现改变从而与特异性皮炎、痤疮、脂溢性皮炎、银屑病等各种皮肤疾病的发生发展相关。
最近，Tamia和Elizabeth教授在Science上发文，通过综述当今皮肤微生态影响皮肤屏障功能的最新研究成果，为我们阐述了皮肤微生态维持皮肤屏障功能的机制以及病理状态下的皮肤微生态系统和疾病发生的关系。
皮肤上的微生物群通过抑制外来菌种、调节角化、刺激机体产生炎症介质和激活特异性免疫等机制来构建和强化皮肤的微生物屏障、物理屏障、化学屏障、先天免疫屏障、适应性免疫屏障等，并且对皮肤感觉等生理功能也有着重要影响。而在病理状态下，常常伴有优势菌群的改变或原有菌群平衡的紊乱。同时发现微生态的改变可以导致各种小分子和炎症介质释放，并通过它们还可影响到其他系统的功能如呼吸系统、消化系统及神经系统等。
然而我们需要更多的因果实验来了解人类皮肤微生物的变化是否确实是导致疾病发生或进展的原因。而对于皮肤微生态的研究也将揭示皮肤正常屏障功能的维持以及某些皮肤疾病的发病机制，让我们重新审视现有对微生物的干预治疗是否有利，以一种新的理念维护皮肤的健康，也更能够帮助我们打开对皮肤疾病治疗的新思路，制定更好的对抗皮肤病的策略。
参考文献：
[1] Harris-Tryon T A, Grice E A. Microbiota and maintenance of skin barrier function[J]. Science, 2022,376(6596):940-945.DOI:10.1126/science.abo0693.原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0693?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub 0pubmed
专家简介
肖嵘 教授
一级主任医师、博士生导师
中南大学湘雅二医院皮肤科主任兼医学美容中心主任
中南大学皮肤性病研究所所长
国务院政府特殊津贴专家
中南大学湘雅名医
中国医师协会皮肤科医师分会常委
中华医学会医学美学与美容分会委员
湖南省皮肤性病质量控制中心主任
湖南省医学会医学美学与美容分会主委
主攻自身免疫性皮肤病、损容性皮肤病及性传播疾病
发表学术论文200余篇，SCI收录100余篇。获得国家发明专利7项
主编“现代激光美容”和参编规划教材“皮肤病学与性病学”等著作十五余部
本文首发：医学界皮肤频道
本文整理：范智华
本文审核 点评：肖嵘、张家瑞
责任编辑：香菜
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