对于经历过《基础有机化学》各式经典化学反应暴击考验的广大化学科研党来说，芳香亲核取代反应（Nucleophilic Aromatic Substitution reaction, SNAr）一定都不陌生。按照教科书上的描述，这是一类发生在芳香环上，由一个亲核体取代一个离去基团的亲核取代反应，可分为多种类型，其中最基础的要数双分子SNAr反应（图1）。在过去的几十年里，此类反应在教科书中的“出场率”极高，堪称经典中的经典。
图1. 双分子SNAr反应示意图。图片来源于网络
先前的研究认为SNAr反应是通过分步（stepwise）能量态进行的。事实上，在过去的几十年里，越来越多的研究表明某些SNAr反应遵循一种协同（concerted）机理。这意味着从根本上探究SNAr反应的机理研究势在必行，同时也极具挑战性。从实验着手研究，需要进行复杂的结构-活性关系分析，且该方法存在一定的局限性。相比之下，使用计算方法几乎可以确定任何SNAr反应的能量分布。然而，目前的计算方法也只是局限于特定的SNAr反应，其可靠性和广泛性尚不明确。迄今为止，还未发现能够准确预测协同和分步SNAr反应机理的计算方法。有鉴于此，英国思克莱德大学的Tell Tuttle教授和John A. Murphy教授研究团队尝试运用密度泛函理论（DFT）计算方法来攻克上述难题，即建立DFT方法来预测反应机理的可行性，然后用该方法来研究不同类型SNAr反应所遵循的机理。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。
从广义上讲，SNAr反应取决于四个组分：亲核体（或抗衡阳离子）、离去基团、芳香体系、溶剂。通常情况下，一般用Hammett取代基常数来描述芳香体系。最近，Hammett 相关性斜率也被用作SNAr反应机理的指示性参数，尽管该方法直观，但是缺乏扎实的理论基础。因此，作者在本文中主要探究当芳香环体系变得更富电子时（即环上取代基的吸电子性降低——σp–取代基常数的正值较小），是否存在从分布到协同机理的急剧转折点。为此，他们假设一个对位取代基，其SNAr反应的能量分布通过一个鞍点（即沿反应坐标的曲率和斜率为零），该取代基就标记着机理转折点，并将其Hammett 常数表示为τp–。于是，他们选择对位取代常数∆σp–和Hammett 常数τp–来描述机理转折点，二者计算公式如下：
首先，他们研究了甲醇钾置换卤化物类SNAr反应（图2），结果显示只有氟化物置换反应能确定机理转折点，τp– =1.05，而氯化物、溴化物和碘化物的置换机理转折点不在σp–的合理范围内。类似地，在卤化物交换反应中也得到了相似的结果。也就是说，不论是在卤化物交换反应中还是在与甲醇钾的置换反应中，氯化物、溴化物和碘化物都倾向于协同机理。而只有在氟化物的SNAr反应中，分布能量态才具有重要意义。
图2. 甲醇钾和苯衍生物置换卤化物的机理转折点。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
于是在进一步的讨论中，他们把重点放在氟化物的SNAr置换上。由于迄今为止，所考察的模型体系中只有钾离子被视为抗衡阳离子。因此，他们以不同碱金属甲醇盐 2a-M置换1a-RF中的氟化物为基础，研究了抗衡阳离子对SNAr机理的影响（图3）。结果显示，随着抗衡阳离子尺寸的增加，分步机理更占主导地位，即τp–值随着抗衡阳离子的增大而减小。而抗衡阳离子越能稳定氟离去基团上的负电荷，就越利于协同反应机理。
图3. 配对阳离子越大反应越倾向于分步机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
随后，他们保持氟离去基团、钾离子和芳香核的常数不变，研究了不同亲核体的机理转折点（图4）。结果显示甲硫醇钾（2b-K）、叠氮化钾（2c-K）以及两个碳亲核试剂（2d-K和2f-K）均具有与甲醇钾相同的机理拐点τp–，唯一例外的是亲核试剂2e-K的SNAr反应。接着，他们选择甲醇钾作为亲核探针，研究了苯环、萘环、蒽环、吡啶、嘧啶芳香体系（1a-R-F—1e-R-F）的SNAr反应（图5）。结果显示不论是芳香环体系向稠环扩展（1a-R-F→1b-R-F→1c-R-F），还是引入氮原子（1a-R-F→1d-R-F→1e-R-F），分步反应机理都变得更有利，且稠环扩展的作用和氮原子添加的作用几乎相等。
图4. 不同亲核试剂的机理转折点。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
图5. 不同芳香环体系的分步反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在此基础上，他们试图找到一个能够根据SNAr机理对芳基氟化物进行分类的描述符（descriptor），发现电子亲和力（electron affinity）是一个不错的选择。经过分析，他们选择了转折点电子亲核力 EAT，其计算公式为：
随后，他们对14个芳香体系的机理途径和底物的电子亲和力EAT进行了计算分析（图6），得出其平均EAT为-18.3 ± 6.7 kcal/mol。因此，如果芳基氟化物底物的电子亲和力小于-25.0 kcal/mol，就可能经历分步SNAr反应，而大于-11.6 kcal/mol时，则倾向于协同反应机理。
图6. 芳基氟化物的电子亲和力有助于快速分类底物所遵循的SNAr机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
最后，他们研究了先前文献中提到的SNAr系列反应指标——Hammett 相关性斜率。如图7 所示，当与亲电体1a-R-F反应时，两个亲核体2a-K和2b-K具有相同的机理转折点，但Hammett 相关性斜率却不同，另一方面，当与亲核体2a-K反应时，亲电体 1a-R-F 和1a-R-Cl具有相似的斜率，却有不同的转折点。这表明Hammett 相关性斜率不适用于描述SNAr反应的机理。
图7. 一系列SNAr反应限速步骤活化能并不包含整个反应机理信息。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
本文通过完全基准的计算模型，对SNAr反应协同或分步机理的选择性影响因素进行了深入研究，得出以下结论：（1）能够更好适应负电荷积累的系统倾向于分步机理，亲核体的性质对机理的选择性影响甚微；（2）电子亲和力是判断一个特定芳基氟化物作为SNAr反应亲电体机理偏好的便捷实用描述符；（3）证明Hammett 相关性斜率不适用于描述SNAr反应的机理。
Computational Study on the Boundary Between the Concerted and Stepwise Mechanism of Bimolecular SNAr Reactions
Simon Rohrbach, John A. Murphy, Tell Tuttle
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 14871–14876, DOI: 10.1021/jacs.0c01975
（本文由水村山郭供稿）
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