“罕见病”——某种发病率很低的疾病。健康的父母生出患有罕见病的孩子，对这个家庭来说，可谓无妄之灾，但在遗传学家和医生们看来，这些“意外”或许早已命中注定。
作为一类疾病的集合，绝大部分罕见病都是基因病，也是遗传病。这意味着看起来健康的父母其实并不绝对“健康”，他们可能是某种隐性致病基因的携带者。目前，国际人类基因组突变数据库已经发现了八千多种基因突变导致的罕见病，遗传突变信息超过22万种。
得益于罕见病医学研究的飞速发展，虽然一些罕见病无法被治愈，但至少已经可以通过治疗手段改善症状、维持生存。从预防医学视角来看，致病基因就像一段错写在人体内的历史，自祖辈开始往下流传，如果不将它“更正”过来，它还会继续错下去，影响更多人。
“若夫妻双方携带相同致病变异基因，生育的后代有1/4的概率为患儿。”华大基因遗传咨询负责人黄辉告诉红星新闻记者。
如何让罕见病患者生出一个健康孩子，这不是单纯的医学问题。它与正常人的生育繁衍息息相关，更是人类利用科学了解自己和改造自己的一面镜子。
一个SMA患者的故事
身患4型SMA，妻子生育前未做基因筛查，小女儿也被确诊
凯杰是最早的一批80后，今年刚好40岁，是一个在宁波工作的安徽人。而作为SMA（脊髓性肌萎缩症）患者，他属于相对幸运的第4型，也就是成年后发病，肢体近端会逐渐失去力量，导致患者运动能力随时间推移一点点退化，但病情发展比较缓慢，也不会危及生命。但1型患者就没这么幸运，他们自出生6个月后便会发病，在不干预治疗的情况，他们往往活不到2岁。
2000年以后，凯杰发现身体运动功能有些退化迹象。2002年，22岁的凯杰在上海的华山医院以肌肉活检的方式确诊了SMA。“当时没有基因检测这种技术，对于这种病的具体内涵，也只是知道个大概。”凯杰的父母是表亲，所以当时他觉得自己的病或许是因为父母近亲结婚导致的，不过父母的身体很健康，起码没有SMA这种疾病。
《婚姻法》第七条规定，直系血亲和三代以内的旁系血亲是禁止结婚的。这种规定也是基于优生优育和人口繁衍的观念，因为亲缘双方有太多相似的遗传因子，尤其是致病基因。这意味着，近亲婚配的子女遭遇常染色体隐性遗传疾病的风险会增加不少，而SMA正是一种常染色体隐性遗传病。
确诊以后，凯杰觉得自己其实还算正常，至少上下楼和走路跑步没有很大影响，但他的身份还是变成了慢性病病人。“我是个病人，可能找不到正常人结婚。但是结婚的话，我考虑一定要找个能挣钱养活自己的人，因为我不知道我以后的病情会进展到什么程度，如果找一个不能自理的人，我甚至都不知道我能不能照顾她。”
2009年，凯杰与妻子结了婚，妻子是一名聋人。除了无法听说导致沟通有些困难，妻子无需依赖他人照顾，拥有自己的工作和收入。张凯杰说，相比患有SMA的自己，妻子可能更像一个“正常人”。
结婚第二年，凯杰的妻子怀孕了，没过多久，第一个孩子出世了，是个健康的女孩。“当时我已经知道这个东西会遗传了，但是我觉得老婆是个正常人，她应该没有我身上这种基因吧。”现在看来，当时的凯杰对于基因病的认识存在很大误解。基于这种认识，他与妻子要了第二个孩子，但这可能成为了他此生最后悔的决定。
2016年1月，凯杰的第二个孩子出生了，也是个女孩。2017年12月，母亲跟他打电话说，孩子出现了奇怪的症状，她似乎不走路了。凯杰心里一沉，这正是SMA发生在婴幼儿身上的先兆。
在讲述经历的时候，凯杰反复用“无知”形容当时的自己。对于这个情况，父母有些难以置信，他们反复寻找理由和其他疾病的相似症状来否认这个事实。最后，凯杰带妹妹在上海儿童医院做了基因检测，他的猜测被证实，妹妹所患的正是SMA。
凯杰告诉红星新闻，妻子怀二胎的时候在安徽老家做过产检，还特别做了唐筛，“我以为唐筛能够检测出我这种病”。然而，一般产检无法发现遗传基因类疾病，只有通过基因筛查才能准确定位。
这种意识的缺乏不仅体现在作为患者的凯杰身上。产检时，凯杰曾特别强调自己患有SMA，但是当时没有一个医生告诉他们应该补充一个产前基因筛查检测，“他们可能连什么是SMA都不知道。”
现在凯杰已经知道，存在一种生殖干预技术可以阻断类似SMA这种基因遗传病在家族中传递，“如果我当年知道这种技术的存在，不惜一切代价我都会去做，现在的一切我太痛苦了。以前我还年轻，无法体会父母养育一个SMA患者是什么感受。现在我做了父母，遇到了跟他们一样的情况，非常能感同身受他们的痛苦。”
凯杰还告诉红星新闻，妹妹的情况让他对姐姐也无比担忧，“老大目前看来是很正常的，我还没有带她去做基因检测，我觉得我还没做好准备面对结果，但我一定会带她去做的。”虽然姐姐已经上小学4年级了，没出现什么SMA症状，但如果姐姐未来跟他一样，在成年后发病，这也是让凯杰无法接受的结果。
我们与罕见病的距离有多远？
若夫妻双方携带相同致病变异基因，生育的后代有1/4的概率为患儿
2011年1月12日，《Science Translational Medicine》期刊发表了一篇美国国家基因组资源中心、美国堪萨斯城儿童慈善医院等四个机构完成的研究，研究者利用NGS Panel测序技术对104个无亲缘关系的个体进行了448种儿童期严重隐性遗传病筛查，结果发现人均携带2.8个致病突变。
2012年9月，Gabriel A. Lazarin等人在《Nature》子刊《Genetics in Medicine 》上发表论文。他们对来自多种族的23,453例临床样本进行了108种隐性遗传病相关的417种致病突变进行了分析，结果显示其中24%的个体至少是一种疾病的携带者，5.2%的个体是多种疾病的携带者。
此后，陆续出现了更多对普通人群进行遗传病携带者筛查的研究。这些研究结果指向了一个共识：各种隐性致病基因其实存在于每个“健康人”的身上。由于隐性遗传病携带者表型正常，孕育后代时常规产前检查往往无法检出，致病变异世代相传，直到携带者父母生出患儿时才会被发现。
“在现有的医疗和卫生状况下面，我们没有办法保证我们生一个百分之百健康的孩子。即使是我们的基因工程发展到极其强大的程度，可以百分之百的确定每一种基因突变，但是我们其实依然无法保证我们完全可以幸免这几千种罕见病，并且它们还在每年以 250 种新增的病种的速度进入到这个行列里面。”病痛挑战基金会秘书长、罕见病成骨不全症患者王奕欧曾在TED大会上这样讲过。
“若夫妻双方在同一常染色体隐性遗传模式的基因上携带致病变异，生育的后代有1/4的概率为患儿。”华大基因遗传咨询负责人黄辉博士告诉红星新闻，我们可以认为每个人都有可能遇到罕见病，而对于罕见病患者来说，他们替我们承担了原本可能发生在我们身上的风险。
罕见病种类繁多，其中一些非常危险，不进行干预的话，患者很快就会出现致残甚至致命的可能。值得庆幸的是，医学的进步使得很多罕见病症状可以被控制，对应药物的使用则可以帮助患者有效延长生存期。但当“生存”问题被解决时，“繁衍”这个命题成了横在罕见病患者们面前的难题。
罕见病患者应该生育吗？
医学专家：罕见病患者和其他病患者一样，医学该为其提供帮助
罕见病患者该不该生孩子？这个话题曾引发过激烈争论，时至今日仍有人持反对观点。反对者认为，罕见病患者的孩子很容易继承上一代的疾病，也就很容易继承致病基因，所以为了人类的长远健康，为了减少家庭和社会负担，应该让这些基因优胜劣汰掉，所以罕见病患者不应该生孩子，甚至禁止他们生孩子。
王奕欧接受红星新闻采访时曾说，罕见病从来都不是少部分的人事情。由于几乎每个健康人身体可能都存在着数量不一的致病基因，所以王奕欧认为，罕见病的出现是人类繁衍过程中不能避免的事情，只要人类还在继续传承生命，罕见病就一定会出现，“不是这一小搓人（罕见病患者）消失了，罕见病就再也没有了。”
“罕见病是一个统称，讨论生育问题需要具体到特定的某种罕见病，不同的罕见病的生育能力及生育风险不同，患者的预后也不同。在医生眼中，罕见病患者和其他病患者一样，医学都应该为其提供帮助，生育需求自然也不例外” 哈佛大学医学院波士顿儿童医院助理教授、上海儿童医学中心医学遗传科主任， 广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室技术主任沈亦平这样告诉红星新闻。
另一个需要注意的是，基因上有致病变异有时也并不是完全有害的，沈亦平和黄辉都为红星新闻举了地中海贫血症的例子。
地中海贫血症是一种由于基因上存在致病变异而导致的罕见病，集中高发于地中海地区，在我国的南部也较为高发。虽然其基因上的致病变异会使得携带者存在患上地中海贫血症的风险，但他们却对疟疾产生了抵抗力。在疟疾流行的年代，这种致病变异的携带者相较更具生存优势，所以基因上的这些致病变异就被保留了下来。这样看来，变异本身就像硬币的两面，其存在恰恰说明了自然选择的适者生存。
对遗传学家和生殖专科医生来说，罕见病患者应不应该生孩子这件事根本不需要讨论，但如果要解决这种所谓人类繁衍的矛盾，真正该被回答的是另一个问题——如何帮助罕见病患者生一个健康的孩子。
这个问题的答案与每个普通人息息相关。据华大医学官网，WHO统计数据显示，当前单基因遗传病综合发病率为1/100；《中国出生缺陷防治报告(2012)》指出，我国每年新增90万例缺陷儿；《全球出生缺陷报告2006》则指出，在出生缺陷中单基因病占22.2%。
人类干细胞国家工程研究中心主任，中信湘雅生殖与遗传专科医院首席科学家卢光琇曾演讲介绍针对罕见病患者生育的生殖干预技术，但她的演讲却是面向所有健康人的，这场演讲主题叫做——八千种罕见病，生个健康宝宝比想象中难多了。
罕见病患者如何生育健康后代？
专家称需要运用产前诊断和第三代试管婴儿技术
“确诊是第一步”，黄辉告诉红星新闻，罕见病里大部分为遗传病，尤其是是单基因遗传病，如果医生能从染色体层面或单基因层面确诊患者的疾病，那么现绝大部分查明病因的遗传病都可以通过技术手段避免代间传递。
对于查明病因的罕见病患者来说，在生育下一代时可选择产前诊断和第三代试管婴儿技术。所谓产前诊断，就是指在出生前对胚胎或胎儿的发育状态、是否患有疾病等方面进行检测诊断。从而掌握先机，对可治性疾病，选择适当时机进行宫内治疗；对于不可治疗性疾病，能够做到知情选择。
不过，使用产前诊断的时候，母亲已经怀上了孩子，假如产前诊断得出的结论欠佳，父母往往要面临是否引产这个问题。而引产对于母亲来说，是精神和身体上的双重伤害。为了减少对母亲的伤害，能不能再提前一步，让孩子在被怀上之前就确定是否遗传到了这个家庭的罕见病？
“第三代试管婴儿”技术（简称为PGT，针对单基因遗传病的为PGT-M）是指对于有遗传性出生缺陷生育高风险的夫妇，在常规试管婴儿治疗程序中，当胚胎在体外培养3～6天后，活检5-10个细胞进行遗传学检测，筛选出具有遗传缺陷的胚胎，选择正常胚胎移植入母体子宫，避免女方面对引产的伤害。
黄辉告诉红星新闻，需要注意的是，PGT-M技术并不能100%保证出生一个完全健康的宝宝，“它只是针对性的筛选排除了这个家庭中已经查明病因的罕见病，并不排除其他疾病的风险。”黄辉举例说，比如罕见病患者如若携带的遗传病的致病变异、或是基因发生新发突变以及一些非遗传的情况均无法保证被排除。但也不用焦虑，在排除掉这个最大的风险以后，孕妇怀上的这个胎儿存在罕见病的风险就跟其他“正常”孕妇一样了。
2020年8月22日-23日，病痛挑战基金会举办了“2020罕见病合作交流会”。在分论坛上，多名专家学者针对“罕见病生殖技术发展与伦理”进行了交流。中信湘雅生殖与遗传专科医院遗传中心主任谭跃球指出，PGT技术目前已经比较成熟，临床认识率可以达到60%以上，只要有可移植胚胎，成功的把握就比较高。
谭跃球还表示，PGT技术也是遗传病预防的手段，有利于出生缺陷在整个家族里的阻断，将来普及的话，对于降低出生缺陷的发生率也有帮助。
遗传咨询的重要性
不是每种罕见病都需要进行生殖干预
沈亦平告诉红星新闻，“我们每个人都可能是致病基因变异的携带者。那么关键之处在于我们需要了解自己带了什么风险，了解自己的配偶又带了什么风险，我们需要夫妻双方都进行携带者筛查，了解我们潜在的风险，这样我们就可以提前评估孩子未来可能会遇到的风险。” 全面性携带者筛查能帮助全面了解我们的风险，但什么罕见遗传病应该纳入全面性携带者筛查，“这都基于另一个基本的概念，那就是疾病的严重性。不同罕见病的严重程度是不一样的。”沈亦平认为，不同的罕见病对患者生存质量的影响不同，但生存质量的感受又与患者自身所处的环境及社会价值观有关，所以在对罕见病患者进行生殖干预之前，需要先做好对罕见病严重性的评估及遗传咨询工作。
在进行生殖干预之前，携带者可能会生下一个“不好”的孩子；在生殖干预之后，携带者可能会生下一个“好”的孩子。沈亦平告诉红星新闻，这个“好”与“不好”之间的距离（即疾病的严重程度）及预测这“好“与”不好“的可靠性（变异致病性分析及临床表型分析），需要遗传咨询师和患者在基于检测结果的充分沟通后共同把握。
沈亦平呼吁说，携带者筛查的意义及重要性需要被专业人员及民众广泛认识，因为人们总会觉得自己生罕见病患者的几率很小，但实际上从群体角度来说却并非如此，几千种罕见病综合发病率达到1/50-1/100。如果每一对夫妇在孕前都能做一次携带者筛查，那么整体的出生人口素质就有望大大提高。
通过关口前移防治疾病的发生，这正是预防医学的内涵之一。胚胎着床前遗传检测（PGT）技术为很多罕见病患者的生殖需求带来了福音，同时我们也需要讨论把关适用病种。其中主要的衡量标准就是疾病的严重性。疾病的严重性取决于疾病的临床表型，”如中等至严重智力障碍及早期夭折是严重指标，单纯的多指等不影响生活质量和社会贡献的表型应该是非严重指标“。沈亦平及小彩虹医学遗传学者团队，联合广大同行及病友组织等，正为罕见遗传病的严重性评估努力制定实用性指南。沈亦平告诉红星新闻，过度干预是需要高度警惕的，对一些不严重的罕见病进行PGT，不仅造成了资源的浪费，也违背了医学的伦理和原则。“我坚持我们使用生殖干预的目的，不是为了一个完美的孩子，而是为了预防严重的疾病。”
（应受访人要求，文中凯杰为化名）
红星新闻记者 赵倩 严雨程 北京报道
编辑 柴畅
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