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小胖威利综合征，是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。目前尚无办法根治，终生需在监管下生活。
此疾病会造成低肌张力、性腺功能减退、智力障碍、行为问题及长期的强烈饥饿感导致过度摄食造成威胁生命的肥胖。发病无种族和性别差异，国内发病率不明，预计中国5-10万患者，每年新增1500-4500例（按照国外发病率1/12000至1/15000估算）。
图片来源：wikipedia网站
临床症状及特征
临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大
温馨提醒：PWS易诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力、软骨病、发育迟缓、单纯性肥胖症等，如有肥胖或以下症状请及时就医做基因检测，早发现早控制早干预。
1. 新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔未闭合）。
2. 特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。
3. 食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢（小胖威利患者的热量需求约为同龄正常人的2/3），造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严重的胃肠道穿孔。
4. 运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。
5. 智力/语言：轻度到中度的智障，IQ约在40～105，平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。
6. 学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习上多有困难，造成日后生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。
7. 情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、偷窃说谎(食物相关)、藏食物、占有欲强、人际关系退缩、自我为中心、自言自语、大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、忧郁症(青少年以后渐严重)、暴力行为、注意力不集中。
8. 性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生小阴唇与阴蒂，第二性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。
9. 眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。
10. 牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异常等口腔问题。
11. 体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。
12. 骨骼系统：脊柱侧弯发生率高（10岁前约30%，10岁后约80%，且可能会随生长激素的治疗而变化）或驼背、骨质疏松（易骨折）、髋关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异常。需拍片并定期复查。
13. 其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后复苏（小胖威利患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001年英国文献报道小胖威利死亡率高达3%。
病因和发病机制
15q11-q13区域异常导致小胖威利综合征表型的机制尚不明了，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数PWS，并可用于产前诊断。
正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出小胖威利综合征的表型。
小胖威利综合征的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新的突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。大部分可归因于在卵子(精子)或胚胎形成阶段产生的基因错误，也就是在15号染色体长臂上有10多个基因被遗漏或抑制。
小胖威利综合征的病因肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，且此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则会造成Angelman's syndrome( 天使人综合症 ) 。
主要四种类型
Ⅰ 父源缺失型(deletion)：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微小缺失，该区域涉及5-6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。
Ⅱ 母源单亲二倍体（maternaluniparental disomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲（没有父亲的成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。
Ⅲ 印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。有部分病例是遗传性的，因基因铭记作用控制中心发生极小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。PWS缺失的共同最小区域在SNRPN基因的第1外显子（4kb）。
Ⅳ 平衡易位 (balanced translocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。
分子遗传学诊断方法
1. 高分辨率染色体分析（HRB）
可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；
2. 荧光原位杂交法（FISH）
利用位于15q11-13的探针 (probe) (如GSNRNP基因)，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出UPD或印记基因突变；
3.甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）
可以检出99%的小胖威利患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；
4. 甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）
能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上小胖威利患者，能够区分缺失型和UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是I型还是II型缺失；
5. 染色体微阵列分析（CMA）又称“分子核型分析”
能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(Coty Number Variant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。
因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。
此外，还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan芯片。
遗传咨询
小胖威利综合征的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是小胖威利病人，再发风险高达50%，如果父亲不是小胖威利病人，再发率很低。
由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前论断；如确实需要产前论断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的DNA甲基化分析行产前论断。
小胖威利患儿鲜有生育的报道，其子代患小胖威利的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生小胖威利的风险，故一般不建议小胖威利综合征患者生育。
治疗
小胖威利综合征的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复理疗、心理、营养、新生儿、眼科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预。
㈠、饮食行为与营养管理
早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽(生长抑素类似物)试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。胃减容手术能否用于小胖威利尚存争议，有报道该手术后既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，谨慎开展探索性手术治疗。
㈡、性腺发育不良及青春期发育问题的处理
小胖威利患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激紊性性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数出生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。男性隐睾发生率近100％，小睾丸76％，阴囊发育不全69％；女性阴唇及/或阴蒂发育不全76％，56％发生原发性闭经,44％有自发性月经初潮(大多于15岁后才出现)；14％有阴毛早现，3.6％发生性早熟。
1．隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素(hCG)的应用：男性小胖威利性腺功能减退患儿在生后早期(<6个月)经睾酮或hCG治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下降到阴囊。2014年美国泌尿外科学会共识倾向推荐此类患者采用手术疗法。如果采用hCG治疗，总量不宜超过15000 IU。由于小胖威利患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风险，对于远端型隐睾，推荐可先试用 hCG治疗。12月龄内患儿hCG每次250 IU，1岁以上患儿hCG每次500 IU，每周肌注2次，共6周，疗效不佳时仍应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为2岁以内，近端型隐睾以手术治疗为宜。
2．青春期性激素替代治疗：小胖威利患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但也存在较大争议，男性患儿雄激素替代可能产生行为问题，女性患儿雌激素替代治疗可能产生月经相关的卫生问题。因此建议PWS患儿的性激素替代治疗需要与患者监护人充分讨论利弊，确定监护人意见后方可实施。
3．性早熟的处理：约有15％一30％的小胖威利患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约4％的患儿可能出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性(可自发停滞)，故一般不建议采用GnRHa治疗。
㈢、生长激素(GH)治疗
1．小胖威利综合征开始应用基因重组人生长激素(rhGH)治疗的年龄：40％～100％PWS患儿因GH缺乏导致身材矮小。2000年美国FDA批准rhGH用于治疗小胖威利儿童矮小，而欧洲批准rhGH治疗小胖威利综合征主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小。为此，按照美国标准小胖威利患儿需要达到矮小标准方可治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前(通常为2岁前)。研究发现，早期 (生后3～6月龄)开始rhGH治疗还可以改善患儿精神运动发育。建议在不存在明显GH使用禁忌证的情况下，宜早于2岁开始rhGH治疗，以助肌肉组织发育、改善肌力，改善摄食能力并尽早纠正代谢紊乱情况。
2．rhGH治疗的推荐剂量：考虑到小胖威利患儿在儿童期开始即可能出现超重、肥胖，因此推荐采用体表面积计算rhGH用量。起始剂量为0.5 mg／(m2.d)，并根据IGF-1水平(在同年龄同性别参考值的 1～ 2标准差范围内)调节剂量，建议每3～6 个月调整1次，逐渐增加至1．0 mg／(m2.d)，每日总剂量不超过2.7mg。
3．rhGH治疗的持续时间和停药指征：rhGH治疗可一直持续至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善体脂成分、脂代谢和认知功能的作用。推荐成年期的rhGH用量为0．1～0．2 mg／d，并使IGF-1水平维持在成年期同性别参考值的0~ 2标准差范围内水平，以降低不良事件发生的概率。当存在感染和呼吸道梗阻症状时，建议暂停rhGH治疗。
4．rhGH治疗的禁忌证及相关问题：
(1)禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、活动性肿瘤和活动性精神病禁用rhGH。
(2)需注意的相关问题：
①.心功能：rhGH治疗会影响心肌数量及功能，建议在治疗开始前行超声心功能检查，在长期治疗的PWS患儿中，视情复查。
②.胰岛素抵抗与糖尿病：rhGH治疗的PWS患儿胰岛素水平显著升高，因此在rhGH治疗的患儿中应监测糖脂代谢相关指标。
③.脊柱侧凸：小胖威利患儿的脊柱侧凸发生率较高(10岁以前30％，10岁以后 80％)。尽管已有的研究未发现rhGH治疗组与对照组在脊柱侧凸、进行性侧凸的发生率上有明显差异，脊柱侧凸也并非rhGH治疗的禁忌证，但考虑到潜在的风险，推荐在rhGH治疗之前、治疗后每6～ 12个月进行骨科脊柱全长x线正侧位摄片检查，对比治疗前后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。
④.OSA：小胖威利儿童青少年OSA自然发生率为 44％～100％，rhGH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。对于轻、中度OSA多数情况下扁桃体切除术后即可消失或缓解，对于小胖威利患者合并重度OSA，扁桃体切除术效果欠佳，因此建议临床实践中应注意 rhGH治疗的风险和收益之间的平衡，密切、规律监测OSA症状。在出现中重度OSA情况下应暂停GH治疗，首先处理OSA再决定是否继续使用rhGH治疗。
㈣、其他内分泌问题的处理
约20％～30％的小胖威利婴儿合并甲状腺机能减退，建议左旋甲状腺素钠剂量为5~6μg/(kg·d)[<1岁，剂量为8μg/(kg·d)]，并根据游离甲状腺素和促甲状腺激素(TSH)水平调整药物剂量。 小胖威利患儿可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱 (中枢性肾上腺皮质功能低下，CAI)，建议所有小胖威利婴幼儿在发生中重度应激事件中，都应该考虑氢化可的松替代治疗，剂量为30~70 mg／(m2·d)，分3 次服用。
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