程序性细胞死亡受体-1（PD-1）与其配体PD-L1的相互作用在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。靶向PD-1疗法在多种癌症中已显示出很好的疗效，也是血液系统恶性肿瘤重要的治疗选择之一。血液系统肿瘤通常对细胞增殖抑制和细胞凋亡诱导更敏感，所以参与介导转录和细胞周期进程调节的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）也是一个潜在靶点。
临床前研究表明，荷瘤小鼠对CDK9抑制剂产生了持久甚至治愈的药物反应，这与致癌基因MYC和髓样细胞白血病-1（MCL1）基因的转录和翻译减少有关。此外，还有其他临床前研究表明，与单臂对照组相比，在表达PD-L1的免疫功能正常的MC38肿瘤模型小鼠中，抗PD-1药物联合dinaciclib具有协同抗肿瘤活性。dinaciclib是一种CDK1、CDK2、CD5和CDK9抑制剂，机制研究表明，dinaciclib通过增强T细胞增殖和促进树突状细胞活化以改善肿瘤免疫反应，从而诱导免疫原性细胞死亡并增强PD-1阻断作用。PD-1抑制剂帕博利珠单抗在复发/难治（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤患者中，单药使用时，可达到高缓解率和持久反应。相比之下，dinaciclib在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）单药使用时仅有中等程度的临床缓解率。另外一项帕博利珠单抗 泊马度胺 地塞米松联合治疗R/R MM患者的2期临床试验观察到缓解集中于T细胞浸润增强或PD-L1表达更高的患者，证明了帕博利珠单抗联合其他药物应用于血液系统恶性肿瘤的潜力。
但是，这些临床研究并未针对致癌基因MYC和MCL1进行药代动力学优化，并且给药方案未设定至最大耐受剂量。基于此，有研究者开展了一项多中心、开放标签、非随机1b期临床试验KEYNOTE-155（NCT02684617），评估了帕博利珠单抗联合dinaciclib在R/R CLL、R/R DLBCL和R/R MM患者中的安全性和有效性。
研究方法
患者入组条件为年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1，心功能良好可耐受液体疗法，能够在筛检时或筛检3个月内接受淋巴结/骨髓活检，器官功能相对良好，且确诊为以下其中一项：①符合国际CLL指南（2008年）定义的CLL且≥1次既往治疗；②具有可测量病灶的活动性MM，血清单克隆蛋白≥0.5g/dL，尿单克隆蛋白≥200mg/24h，血清游离轻链比例异常且≥2次既往治疗；③DLBCL伴有≥1个可测量病灶，长径>15mm，短径>10mm，在≥2次治疗后疾病进展。
该研究包括两个阶段：剂量评估阶段和信号检测阶段。该研究中dinaciclib给药方案为DL-0（7mg/m2、10mg/m2和14mg/m2）、DL-1（7mg/m2、10mg/m2和10mg/m2）以及DL-2（7mg/m2、7mg/m2和7mg/m2）；帕博利珠单抗给药方案为每个为期21天治疗周期的第1天静脉给予200mg。在剂量评估阶段，研究者分析了帕博利珠单抗联合DL-0剂量dinaciclib的安全性。如果12例患者中有≥5例在剂量评估阶段出现剂量限制性毒性 （DLT），则dinaciclib剂量降级，并修改毒性概率区间在另外12例患者中评估dinaciclib的DL-0、DL-1和DL-2剂量方案，总计≤24例患者。如果前12例患者中≤4例发生DLT，则在信号检测阶段扩大研究队列。在信号检测阶段，根据疾病的不同（R/R CLL、R/R MM和R/R DLBCL）将患者纳入不同的研究队列。在剂量评估阶段和信号检测阶段，研究者评估了接受≥1剂帕博利珠单抗联合dinaciclib治疗的所有患者的安全性和初步疗效结果。
主要终点包括两个阶段的安全性和耐受性。两个阶段的次要终点包括每种疾病类型的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。
研究结果
患者基线特征
2016年5月至2019年3月，72例患者入组并接受了≥1剂药物治疗（R/R CLL队列，n=17；R/R DLBCL队列，n=38；R/R MM队列，n=17）。患者中位年龄为65岁（范围：39-85）；40例（55.6%）ECOG PS评分为1分，47例（65.3%）之前接受过≥3次治疗，18例（25.0%）之前接受了≥5线治疗。入组前16例患者（21.9%）接受了硼替佐米治疗，18例（24.7%）接受了来那度胺治疗。所有DLBCL患者先前未接受过嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。R/R CLL队列联合治疗的中位天数为50（范围：1-492）天，R/R DLBCL队列为51（范围：1-471）天，R/R MM队列为29（范围：8-71）天。R/R CLL、R/R DLBCL和R/R MM队列中的患者分别接受了中位数为3、3和2剂的帕博利珠单抗联合dinaciclib治疗。数据截止日期为2020年5月5日，此时所有患者均停止了治疗，具体原因为：38例（52.8%）因疾病进展（PD），21例（29.2%）基于医生决定，5例（6.9%）基于患者决定，8例（11.1%）因不良事件（AE）。具体基线特征如表1。
表1
安全性分析
在剂量评估阶段，共有12例患者，3例来自R/R CLL队列、3例来自R/R MM队列和6例来自R/R DLBCL队列。12例患者中，3例观察到DLT：R/R CLL队列中的1例患者发生了2次DLT（4级非严重性中性粒细胞减少和4级严重性肺脓毒症，均已好转），R/R DLBCL队列中1例患者发生1次DLT（3级严重肿瘤溶解综合征，已好转），R/R MM队列中1例患者发生1次DLT（4级非严重中性粒细胞减少，好转但伴有后遗症）。剂量评估阶段显示出可接受的安全性，随后信号检测阶段研究队列进行了扩大。信号检测阶段共纳入60例患者（R/R CLL，n=14；R/R DLBCL，n=32；R/R MM，n=14）。最终共计70例患者（97.2%）发生了≥1次任何级别的AE，54例患者（75%）发生了3-5级AE。最常见（发生率≥20%）的任何级别的AE为疲乏（40.3%）、恶心（36.1%）、贫血（27.8%）、便秘（27.8%）、腹泻（22.2%）、血小板计数减少（22.2%）和咳嗽（20.8%）。具体如表2。
表2
有效性分析
R/R CLL队列的ORR为29.4%（95%CI，10.3-56.0）（0例为完全缓解[CR]，5例为部分缓解[PR]），R/R DLBCL队列的ORR为21.1%（95%CI，9.6-37.3）（4例CR，4例PR）。R/R CLL和R/R DLBCL队列的中位DOR分别为10.3个月（2.7 至11.1个月）和4.9个月（2.1至23.7 ）。R/R MM队列中所有患者无缓解。R/R CLL、R/R DLBCL和R/R MM队列分别有13例患者（76.5%）、36例患者（94.7%）和17例患者（100%）发生了疾病进展或死亡。R/R CLL队列的中位PFS为5.2个月（95%CI，1.4-12.4），R/R DLBCL队列为2.1个月（95%CI，1.8-2.6），R/R MM队列为1.6个月（95%CI，0.7-2.8）。R/R CLL、R/R DLBCL和R/R MM队列的12个月PFS率分别为25.7%、7.9%和5.9%。R/R CLL队列中位OS为21.7个月（95%CI，9.5-未达到），R/R DLBCL队列为7.9个月（95%CI，3.2-14.0），R/R MM队列为10.5个月（95%CI，2.6-13.5）。R/R CLL、R/R DLBCL和R/R MM队列12个月OS率分别为63.3%、39.5%和41.2%。具体如表3。
表3
研究结论
KEYNOTE-155研究表明帕博利珠单抗联合dinaciclib具有可控的安全性，研究阶段无特殊AE发生以及因治疗相关不良事件而停药的比例较低也证明了这一结论。对于有效性而言，联合疗法在R/R MM中未显示出疗效，但在R/R CLL和R/R DLBCL中显示出中等程度的疗效，这与先前单药或联合其他药物使用的临床试验结果相似。帕博利珠单抗联合dinaciclib疗法在晚期血液系统恶性肿瘤患者中的应用有待进一步探索。
参考文献：Gareth P. Gregory, Shaji Kumar, Ding Wang, et al. Pembrolizumab plus dinaciclib in patients with hematologic malignancies: the phase 1b KEYNOTE-155 study. Blood Adv (2022) 6 (4): 1232–1242.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005872.
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