公元前210年（秦始皇三十七年）冬，秦始皇嬴政游会稽途中患病，派身边的蒙毅去祭祀山川祈福，不久秦始皇在沙丘病死，死讯被封锁，赵高担心扶苏继位，蒙恬得到重用，对自己不利，就扣住遗诏不发，与胡亥密谋篡夺帝位，他又威逼利诱迫使李斯和他们合谋，假造遗诏，矫诏拥立胡亥继位，敕令赐死扶苏，史称沙丘之变。
“遗诏”指责扶苏在外不能立功，反而怨恨父皇，便遣使者以捏造的罪名赐公子扶苏、蒙恬死，扶苏自杀，蒙恬内心疑虑，请求复诉。接到命令后，蒙恬觉得可疑，劝阻扶苏：“皇帝陛下在外地，没有立太子，派微臣率领三十万大军防守边疆，又派您监军，这是天下的重任啊，现在随便一个使者来，就自杀？怎么知道这不是有诈？我们应该上书请示，请示了再请示，再三请示，那时候死还不迟。”但扶苏说：“父亲要赐死儿子，有什么好请示的？”但扶苏最后自杀，蒙恬拒绝自杀，被解除兵权关押在上郡的阳周，军队交由裨将王离指挥。
胡亥杀死扶苏后，便想释放蒙恬，但赵高深恐蒙氏再次贵宠用事，对己不利，执意要消灭蒙氏，便散布在立太子问题上，蒙毅曾在始皇面前毁谤胡亥，胡亥于是囚禁并杀死了蒙毅，又派人前往阳周去杀蒙恬。使者对蒙恬说：“你罪过太多，况且蒙毅当死，连坐于你。”蒙恬说：“自我先人直到子孙，为秦国出生入死已有三代，我统领着三十万大军，虽然身遭囚禁，可我的势力足以背叛，但我知道，我应守义而死，我之所以这样做是不敢辱没先人的教诲，不敢忘记先主的恩情。”使者说：“我只是受诏来处死你，不敢把将军的话传报陛下。”蒙恬长叹道：“我怎么得罪了上天？竟无罪而被处死？”沉默良久又说：“我的罪过本该受死，起临洮，到辽东筑长城，挖沟渠一万余里，这其间不可能没挖断地脉，这便是我的罪过呀！”于是吞药自杀。
