摘 要
TTP的特点是微血管病性溶血性贫血和血小板减少，并伴有脑和肾功能障碍。它的发生是由于ADAMTS13缺陷。TTP样综合征多发于危重患者具有类似血液学改变并伴有脏器功能障碍综合征。血管性微血栓性疾病(VMTD)包括TTP和TTP样综合征，因为它们相同的病理基础是弥散性血管内微血栓(DIT)。微血栓是由血小板-血管性血友病因子的多聚体(ULVWF)复合物组成。TTP的发生是继发于ADAMTS13缺陷，导致循环ULVWF积累的结果。这种蛋白酶缺陷引发微血栓形成，导致微循环中的微血栓形成。与TTP不同，TTP样综合征发生在补体激活的危重症中。血管内皮病变是由补体C5b-9末端复合物激活两种不同的分子途径(即炎症性和微血栓性)导致血管内皮细胞膜通道形成。炎症通路的激活引发炎症反应。微血栓形成途径的激活促进血小板活化和从内皮细胞(ECs)过度分泌ULVWF。过表达和未切割的ULVWF以长链形式锚定在微血管ECs上，招募活化血小板，并聚集形成微血栓。在TTP中，循环微血栓通常停留在大脑和肾脏的微血管中，但在TTP样综合征中，微血栓锚定在肺、肝以及大脑和肾脏等器官的微血管ECs，导致多器官功能障碍综合征。TTP是遗传性或自身免疫性疾病，是ADAMTS13缺陷相关的VMTD。但TTP样综合征是发生在危重疾病中的凝血异常，是微管内皮病变相关的VMTD。因此，作者认为TTP和TTP样综合征是两种截然不同的疾病，具有不同的病理和发病机制。
背 景
新术语血管微血栓性疾病(VMTD)已被使用，但尚未被指定为一种疾病实体。微血管血栓和血管微血栓已被互换用来描述相似的病理条件。弥散性VMTD代表TTP和TTP样综合征，但TTP样综合征的特性至今尚未明确定义。TTP的特点是微血管血栓形成，这是由于ADAMTS13基因突变(遗传性)或抗ADAMTS13抗体(获得性)导致其活性显著下降相关。血液表现为消耗性血小板减少症和微血管病性溶血性贫血(MAHA)，这是弥散性血管内微血栓形成(DIT)的结果。器官受累通常发生在大脑和肾脏。DIT是在不同的器官中由血小板和多聚体vWF(ULVWF)共同组成的血管微血栓形成所引起的病理状态。1924年，Eli Moschcowitz在一名死于纽约市the Beth Israel Hospital的年轻女性身上首次发现了一种血栓性血液疾病，其特征为终末小动脉和器官毛细血管中弥散性透明微血栓。后来，Singer等人将这种疾病命名为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。
其他病灶、多病灶或局部的微血管血栓也存在，但没有适当指定的名称。适当的医学术语可以是局灶性、多病灶性或局部性VMTD。这可能包括缺血性中风综合征(如短暂性脑缺血发作)和心肌缺血(如心绞痛)。
此外，HERNS疾病和Susac综合征的局灶性内皮病变以及Kasabach-Merritt综合征的局灶性内皮病，怀疑是由于较小或较大血管的微血栓形成。这些综合征不能被指定为TTP，因为它们对器官的累及不是普遍性的，通常与血小板减少和MAHA无关。
最近，TTP样综合征已被频繁报道。以血管微血栓形成伴血小板减少和MAHA为特征，但常发生在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、横纹肌溶解、急性暴发性肝功能衰竭、胰腺炎等非典型器官功能障碍综合征。这些综合征是以DIT的特征。因此，由于TTP样综合征与ADAMTS13抗体无关，需要区分TTP和获得性TTP样综合征，并明确TTP样综合征的发病机制，才能将TTP样综合征正确归类为VMTD。
TTP-like综合征
TTP通常涉及大脑和肾脏，但TTP样的综合征主要发生在一个或多个重要器官，包括肝脏、心脏、肺、胰腺和其他与大脑和肾脏相关或不相关的器官。通常血涂片上的裂红细胞较少，血管内溶血容易被忽略。MAHA由于较少的裂红细胞而不明显，即使存在血小板减少，TTP样综合征的诊断也可能被掩盖。由于裂红细胞不太突出的特性，它被称为非典型MAHA (aMAHA)。
TTP样综合征最值得注意的是在感染、败血症、创伤、癌症、自身免疫性疾病、恶性高血压、药物和毒素、中毒以及妊娠、手术和移植并发症中频繁发生（表1）。
20世纪80年代初，Moake等人有一个非常重要的发现，即ULVWF参与了TTP的发病机制。Furlan等和Tsai独立发表了vWF—裂解酶的存在，随后证实了该蛋白酶ADAMTS13因抗ADAMTS13抗体而缺失的作用。在自身抗体的作用被承认之前，每当患者同时出现血小板减少和MAHA，即使明显的器官功能障碍还没有出现，临床医生认为是TTP。这种同时出现特征被认为是诊断TTP的充分标准，以便启动紧急治疗性血浆置换(TPE)以挽救生命。通用术语TTP，包括TTP和TTP样综合征，在出现血小板减少和MAHA/ aMAHA时，即使尚未出现器官功能障碍，也可通过TPE治疗患者。在这两种疾病中，尽早采用TPE是非常有效和救命的措施。
由于TTP伴急性肾功能衰竭/溶血尿毒症综合征(HUS)在临床医学上的常见发生，尽管HUS的发病机制和临床特征与TTP明显不同，但至今仍使用TTP-HUS这一复合词来包括TTP和TTP样综合征。回顾过去，当大脑和肾脏以外的器官出现功能障碍时，这一联合术语可能有助于掩盖TTP样综合征和VMTD。它还推迟了对TTP样综合征多层面发病机制的识别。此外，这一术语可能保持弥散性血管内凝血(DIC)作为一种不同于TTP样综合征的疾病。“DIC”与真正的DIC不同，后者是在急性早幼粒细胞白血病(APL)中出现的由纤维蛋白铰链成的纤维蛋白凝块导致。当遇到获得性TTP样综合征伴ADAMTS13抗体阴性、血小板减少和MAHA表现时，血液学家一直感到困惑，该综合征发生于非典型器官表现。这些综合征包括溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、溶血尿毒综合征、急性心肌梗死、急性胰腺炎、横纹肌溶解、脑病、病毒性出血热等。
TTP样综合征的发病机制
危重患者血小板减少(TCIP)
最早怀疑TTP样综合征应来自于危重患者不明原因的血小板减少。排除已知的血小板减少原因，如肝素诱导、药物或输血相关、消耗性凝血病相关和脾功能亢进引起的血小板减少等，TCIP一词已被用于病因不明的危重患者血小板减少。众所周知它在感染病中包括细菌、病毒、立克次体、真菌和寄生虫、脓毒症，都与TCIP有关。非传染性疾病(如严重创伤、癌症、手术并发症、妊娠和移植以及免疫性和胶原性血管疾病)也会发生这种情况。
最近，人们注意到血小板减少的程度与危重疾病的严重程度和预后之间存在显著的相关性。更严重的血小板减少与全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)有关。这些观察结果支持TCIP是重大疾病病原体作用的关键参与者，导致VMTD。现在明确TCIP是危重患者DIT过程中的消耗性血小板减少。
补体活化对血管内皮细胞的作用
补体系统的激活是宿主固有免疫防御机制中重要的事件之一。它对宿主的保护作用是发现并消灭入侵的微生物。共价连接的C3b对异物表面的调理有三个主要功能：通过吞噬作用清除细胞；通过形成表面结合的C3转化酶扩增补体活化；进而形成C5转化酶。通过三种途径(经典途径、替代（旁路）途径和凝集素途径)之一激活补体系统后，C5的裂解诱导形成多蛋白孔复合体(C5b-9)(即膜攻击复合体[MAC])，导致细胞裂解。
然而，尽管C5b-9对宿主具有保护作用，但在危重疾病中当补体系统被激活时，C5b-9也可以攻击无辜的邻近宿主血管内皮细胞(ECs)。如果危重疾病导致血管内皮细胞上CD59糖蛋白表达下调，血管内皮细胞膜内通道(孔)形成，导致内皮病变，甚至内皮膜裂解。虽然“失衡”、“不受控制”或“失调”的补体激活被认为是非典型溶血尿毒综合征的机制，但由于CD59对C5b-9的保护作用的丧失而导致的“不受保护”的血管内皮可能是导致内皮病变的机制，不仅是在非典型溶血尿毒综合征中，而且在危重疾病中也是如此。值得注意的是，先天性CD59基因突变导致的CD59缺陷与血栓和溶血性贫血相关，这也提示血管内皮细胞CD-59缺失与内皮病变密切相关。需要对CD59在血管内皮病变发病机制中的作用进行研究。
危重症的TTP样综合征
TTP样综合征多见于危重患者, 令人不解的是，在目前的临床实践和医学文献中，大多数出现伴或不伴有出血性障碍的VMTD危重患者被确定为代偿性(慢性)或失代偿性(急性)“DIC”。需要强调的是，“DIC”类似TTP样综合征，慢性DIC与TTP样综合征在诱发因素(即，危重病)、病理表现(即，透明微血栓)和血液学特征(即，血小板减少)方面是相同的。
“血管内皮细胞双激活理论”
激活的补体系统为抗感染提供一个关键的、多方面的防御，但它也可以在非病原体介导的危重病中被激活，如多发伤、妊娠、手术、移植、自身免疫性疾病和癌症。补体激活后，可通过裂解或调理作用清除入侵的微生物。而在宿主侧，补体激活产物末端C5b-9也可攻击宿主ECs，引起血管内皮跨膜通道形成，诱发血管内皮病变。如图1所示。反过来，血管内皮病变会触发多种分子事件。
众所周知，危重病会导致血管内皮细胞损伤，导致血管内皮细胞病变和功能障碍。现在，有证据表明补体激活在炎症和DIT的分子发病机制中起主要作用。基于内皮病变促进多种生物分子事件，提出和说明“内皮双激活理论”，如图1所示。内皮病变可触发两种独立的内皮通路的激活(即，炎性和微血栓)。总之，两个重要的分子事件是:1)炎症细胞因子(如白细胞介素IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α等)的释放，2)血小板的激活和ULVWF的内皮细胞分泌。前者通过“激活炎性途径”引发炎症，后者通过“激活微血栓形成途径”促成微血栓形成，如图1所示。
在血管内皮病变中，微血栓形成是一个过程，在这个过程中，长而细的链状ULVWF从Weibel-Palade体释放后锚定在ECs上，并招募活化PLT，促进PLT-ULVWF复合物的形成。这些微血栓串可能是在血流剪切力下形成的病理复合体，导致血管内皮病变相关的DIT和TTP样综合征的血液学特征。
VMTD中微血栓形成
mULVWF和eULVWF
两种ULVWF分别在巨核细胞和ECs两个不同的位点合成，如表2所示。巨核细胞ULVWF (mULVWF)以附着血小板形式正常释放进入循环，并储存在血小板的α颗粒中。但内皮细胞产生ULVWF (eULVWF)，储存在Weibel-Palade小体中，在血管损伤时从内皮细胞释放后，以黏附内皮形式开始正常止血。虽然目前尚不清楚mULVWF和eULVWF在结构和功能上的差异，但两种不同来源的ULVWF多聚体可能具有不同的功能。由于遗传性和抗体相关的ADAMTS13缺陷，循环中mULVWF的过度活跃，在微循环中形成TTP的微血栓。在TTP中，mULVWF多聚体可能在剪切力下粘附血小板并在微血管中形成原位微血栓，但在TTP样综合征中，eULVWF链被锚定在ECs上，粘附血小板形成微血栓。在严重脓毒症中，ADAMTS13活性下降与ULVWF更大的粘附能力、危重病中更高的血小板减少以及器官功能障碍的严重程度相关。在一些TTP样综合征患者中，ADAMTS13活性下降也提示可能存在部分ADAMTS13缺陷。除了血管内皮细胞外分泌的ULVWF，与基因多态性或杂合突变相关的部分ADAMTS13缺陷也可导致TTP样综合征的发生和严重程度。在体外，粘附在毛细血管上的ULVWF和锚定在内皮细胞上的ULVWF都被ADAMTS13快速切割。这一观察结果与TPE治疗因ADAMTS13缺陷致TTP和ADAMTS13不足致TTP样综合征的疗效是一致的。
TTP中，微血管形成的微血栓滞留在脑、肾的小动脉和毛细血管内，称为“微血管”微血栓形成。在TTP样综合征中，它发生在不同器官的大小血管，取决于内皮的异质性，而内皮异质性决定了器官的定位，这种情况可称为“血管型”微血栓。我们对TTP样综合征的血管内皮微血栓形成了解更多，但不知道TTP在体内微循环中是如何导致微血栓形成的，可能是在血流剪切力的条件下促进了它。
由于不了解TTP样综合征的内皮分子发病机制，临床医生认为TTP样综合征累及不同器官的非典型特征，只是TTP的一种变型。实际中，不同器官表型的TTP样综合征的发生是血管内皮细胞中由遗传变量通过赋予分子(如溶血尿毒综合征中的CD59和Cb3)引起的内皮异质性造成的。例如，产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征(STEC-HUS)的肾外表现表现为特异分子引起的内皮异质性的表达，定位于大脑引起脑病、心脏引起心肌梗死、胰腺胰引起腺炎等。
重新解释“DIC”
“DIC”是人类所有疾病中最有兴趣的疾病，其致命性和难题列举如下：
①目前尚无明确的临床和病理诊断标准。
②没有一个检验或一组检验可以确诊和建立诊断。
③不明原因的出血疾病，如病毒性出血热，往往没有根据归咎于它。
④建立诊断程序在执行者中是非常主观的。
⑤诊断的评分系统不准确、混乱、主观。
⑥其发病机制(即组织因子[TF]-FVIIa活化凝血障碍)尚未被证实。
⑦没有一种治疗方法被明确证明是有效的。
⑧即使经过大量的临床试验，也没有出现治疗获益。
只有一致的临床，病理和血液学特征
①它发生于危重疾病(如，脓毒症)和APL，但具有不同的表型。
②临床表现为VMTD(如，DIT)。
③病理表现为小动脉和毛细血管透明微血栓。
④血液学特征为血小板减少和MAHA。
真正的DIC(如消耗型凝血障碍)发生于APL，是一种凝血(出血性)异常，由于TF-FVIIa复合物启动的凝血级联而发生。在APL中，TF在白血病早幼粒细胞细胞中强烈表达。TF通过激活FVII触发纤维蛋白生成。另一方面，发生在危重病中的“DIC”也被命名为基于同样的TF启动凝血(血栓性)异常。然而，APL与危重症的临床和血液学特征有很大不同。相反，“DIC”的临床、病理和血液学特征与内皮病变相关的DIT相同，即微血栓性疾病。表3总结了“DIC”(即微血栓)与真正的DIC(即纤维蛋白凝块)之间的区别。
急性“DIC”是由于DIT相关的肝脏凝血功能障碍
剩下的一个非常相关的问题是:“与凝血异常相关的急性/失代偿/显性“DIC”的正确诊断是什么?”答案是明确的，因为“DIC”通常与肝脏疾病有关。在内皮病变相关的DIT中，肝凝血功能障碍发生可作为危重疾病中出现的急性暴发性肝衰竭或急性肝坏死的一种表型。发病机制不明的肝肾综合征和肝性脑病与类似于“DIC”综合征的内皮病变相关的DIT密切相关。因此，急性“DIC”是发生在内皮病变相关的DIT中的肝凝障碍。事实上，医学文献中充满着DIT、“DIC”和/或肝衰竭，这与HELLP综合征、溶血尿毒综合征、急性坏死性泛cretis、暴发性紫癜、横纹肌溶解、急性呼吸窘迫综合征、病毒性出血热以及肝肾综合征和肝性脑病相关的。回顾过去，当急性暴发性肝衰竭或急性肝坏死的临床表型表现为血小板减少和凝血功能障碍时，应怀疑与内皮病变相关的DIT(即TTP样综合征)，而不是诊断为急性“DIC”。事实上，发生在DIT的肝凝血障碍是一种没有正确诊断的危及生命的血栓出血综合征。
血栓病与凝血病的血液学鉴别诊断
提出TTP样综合征的诊断标准
