赵高不仅是阴谋家，也是野心家。从唆使胡亥夺位的那一天起，他就开始控制了这位玩乐皇帝。当他因唆使秦二世大肆杀戮、自己任郎中令也杀人甚多、引起朝内外的普遍怨恨的时候，为了避免大臣朝奏时的指责和进一步控制国柄，他对二世说：“天子之所以高贵，就是因为只许群臣闻声，不准他们见面，故号称为‘朕’。
况且陛下还很年轻，未必精通全部政务，现今坐在朝廷上会见群臣，一旦某事处理不妥，就在大臣面前暴露了短处，这不是向天下人显示自己神明的办法。如果陛下取消朝会，深居禁中，由我和个别精通政务的侍臣协助陛下处理，那么大臣们就不敢欺骗陛下，凡事均可处理恰当，天下臣民就会都称陛下是圣明君主了。
赵高的用意非常明显，但糊涂的二世深以为然，他取消朝会制度，日居深宫之中，群臣奏事皆由赵高代行处理。
李斯死后，秦二世拜赵高为丞相，事无大小都由赵高决定，赵高成了实际的独裁者。二世三年（前207）八月，他想踢开二世自己做皇帝，又担心群臣不拥护，就导演了一场“指鹿为马”的闹剧，来检验群臣的态度。
赵高趁群臣朝会之机，把一只鹿牵来献给二世，声称是一匹马。二世大笑，说：“丞相真会开玩笑，这不是鹿吗？你却指鹿为马。”他问群臣左右，左右慑于赵高的淫威，大都附和赵高说是马，有的沉默不语，只有少数人说是鹿。
事后，凡是说鹿的人都被赵高杀害。从此群臣更加畏惧赵高。
赵高指鹿为马一事使二世误以为自己得了迷惑病，召来太卜算封，太卜胡说二世指鹿为马的迷惑病是由祭祀时斋戒不明引起。于是二世便到上林苑中斋戒。名为斋戒，照常贪欢，一天他在上林苑中游玩弋猎，见一个人误入苑中行走，就亲自搭箭开弓，当场将他射死。
赵高知道这事后，让女婿咸阳令阎乐上奏二世，说不知是谁杀了人，把尸体移入了上林苑中，然后乘机对二世说天子无故杀死没罪的人是上帝所禁止的，连鬼神也不容忍，必定会降下灾殃，建议他到远处的行宫去躲避一下。二世毫不犹豫地就住进了望夷宫。
此时，秦帝国国内的形势已经急转直下。陈胜的大军进逼咸阳，终使秦二世得知形势的严峻，遂采用少府章邯的对策，命其为统帅，率骊山刑徒出战迎敌。骊山刑徒常年吃苦，获赦以后，作战勇敢，加之兵器锋利，装备精良，所以刑徒军成了一支战斗力最强的秦朝主力队伍。
章邯很快就击溃了入关的农民队伍，并出关东进镇压各部。二世又派长史司马欣等人率兵增援，章邯如虎添翼，先后在阵郡（今河南淮阳）打破陈胜部，在定陶（今属山东）战胜项梁部，在临济（在河南封丘东）消灭魏咎部，然后北渡黄河击赵、把赵歇包围在巨鹿（今河北平乡西南）城中。二世三年（前207）年初，各支反秦武装向巨鹿汇集，为赵解围。从而形成了与秦军主力决战的形势。
这年夏天，项羽破釜沉舟，率领凶猛要悍的楚军前来决战，章邯措手不及，连连失利。章邯派司马欣到咸阳请求援兵，赵高拒绝接见，不发一兵一卒。章邯在战场失利和朝廷不信任的双重压力下，率秦军投降项羽。于是，关东各路反秦武装纷纷向西而来。
章邯的投降对二世是一个沉重的打击。移居望夷宫后，他终日闷闷不乐。想到赵高经常说：“关东群盗成不了事”，现在却形成了天下背叛的混乱局面，不由地对赵高埋怨起来，于是便派使者去责问赵高。赵高本打算篡夺帝位，经二世这一责问，决定立即动手。
就在二世移居望夷宫的第三天，赵高布置掌管宫廷警卫的郎中令弟弟赵成为内应，女婿咸阳令阎乐组织吏卒，诈称追捕盗贼，径闯望夷宫殿门，采取突然袭击的手段进行逼宫。阎乐率领一千多吏卒奔至殿门，挥刀杀死卫士，带吏卒冲入殿中，到处射箭，见人就杀。赵成和阎乐直逼二世，向他的座位上发箭。二世吼召左右，左右多已四散而逃，其余惶恐失态，无人敢出来格斗。
阎乐执刃逼近二世说：“你横暴凶残，国人痛愤，何去何从你自己拿个主意吧。”
二世要求见一下丞相赵高。
阎乐说：“不行！”
二世表示愿意让出帝位，得到一郡为王。
阎乐摇头拒绝。
二世说：“那就当一个万户侯吧。”
阎乐仍然没有允许。
二世目光哀怜，绝望地乞求说：“我愿意和妻子去当平民百姓，这总可以了吧？”
阎乐冷笑一声，说：“我奉丞相命令来杀你，你说的再多也是白费唇舌。”说完，挥动吏卒逼向二世。此时，这位昏庸的皇帝才明白，把他逼到这步境地的人，正是他的宠臣。二世求生无路，悔恨莫及，只好拔剑自尽。
秦二世皇帝在位3年，终年23岁。死后照平民百姓（黔首）的身份和礼节葬于杜南（今陕西长安西南）的宜春苑中，没有庙号和益号。
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