本文来源：中华麻醉学杂志, 2022,42(4) : 508-512.右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、催眠、镇痛、抗交感等作用，广泛用于临床麻醉和监护室镇静。由于右美托咪定具有诱导近似生理睡眠，呼吸抑制小，神经保护作用强等特点，加上近年来麻醉治疗学和睡眠医学的发展，右美托咪定被越来越多地应用于睡眠障碍的诊断和治疗。本综述就右美托咪定用于睡眠障碍诊疗的研究进展进行阐述。
一、睡眠与睡眠障碍
睡眠是生命所必需的生理条件，睡眠不足及睡眠质量下降可以增加多种疾病的发病风险，心血管事件、心功能不全、消化系统障碍、炎症与免疫、代谢障碍、神经系统障碍等。根据脑电图、眼电图和下颏肌电图的特征，睡眠可以分为3个阶段：觉醒，快动眼(rapid eye movement，REM)睡眠和非REM(non-REM，NREM)睡眠。NREM睡眠又分为N1、N2和N3三个阶段，睡眠深度依次加深。
睡眠障碍是指睡眠-觉醒过程中出现的一系列功能障碍，临床表现复杂多样。根据美国睡眠医学学会发布的《国际睡眠障碍分类(第3版)》，睡眠障碍分为以下7类：失眠症、睡眠相关呼吸障碍、中枢性过度嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍和其他睡眠障碍。
二、右美托咪定的
镇静与唤醒机制
以往认为，右美托咪定的镇静机制是由于其作用于蓝斑核去甲肾上腺素能神经元突触前膜上的α2肾上腺素能受体，通过G蛋白偶联受体机制，减少兴奋性神经递质去甲肾上腺素的释放。但最近的研究似乎并不支持这一观点。Hu等研究表明，在无法合成去甲肾上腺素的小鼠中，右美托咪定仍能诱导意识消失。Zhang等通过选择性敲除小鼠蓝斑核中的α2肾上腺素能受体后发现，低剂量右美托咪定(<100 μg/kg)依然具有诱导镇静的能力，但在高剂量下(>400 μg/kg)无法诱导意识消失。这个结果令人意外，表明右美托咪定的镇静和意识消失作用是由不同的神经环路所产生，并且低剂量右美托咪定诱导的镇静作用不依赖于蓝斑核的α2肾上腺素能受体。Lu等研究表明，在小鼠垂体GH3细胞中添加亨育宾(选择性α2肾上腺素能受体拮抗剂)并不能减弱右美托咪定对超极化阳离子电流的抑制作用，提示右美托咪定可能通过对离子电流的直接阻断来降低神经细胞膜的兴奋性。有研究显示，通过侧脑室注射食欲素A及其特异型受体拮抗剂能影响右美托咪定的镇静效应及其伴随的脑电变化，表明食欲素A能神经系统在右美托咪定的镇静作用中扮演了重要的角色。右美托咪定的镇静机制目前尚存在争议，需要进一步研究证实。
右美托咪定用于镇静时，在使意识消失的同时可以保持唤醒，这是与其他镇静药相比最大的不同。Guldenmund等通过对志愿者进行大脑静息状态功能磁共振成像后发现，在右美托咪定诱导的对呼唤无反应期间，丘脑与内侧前额叶/前扣带皮层和中桥脑区的功能连接减少最少，而在丙泊酚诱导的无反应期间减少最多，自然N3睡眠的减少介于两者之间。这些功能链接的保留可以解释右美托咪定镇静时对外部刺激的定向反应的快速恢复。腹侧被盖区是上行觉醒系统的重要组成部分，直接电刺激该区域或激活该区域的多巴胺能神经元可以诱导全麻后的苏醒。Qiu等研究表明，腹腔注射右美托咪定可激活小鼠腹侧被盖区的多巴胺能神经元，并增加相关前脑投射区的多巴胺浓度，从而促进镇静后的快速觉醒。
三、右美托咪定
在睡眠障碍中的应用
1．慢性失眠症
失眠症是以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍，症状超过3个月以上则为失眠症。失眠症可以单独存在，也可以和其他精神心理障碍共病。Akeju等研究表明，相比于口服唑吡坦，单次注射右美托咪定可以诱导近似生理的N3和REM睡眠，而且不影响次日白天的运动和认知功能，证明通过药物诱导仿生N3睡眠是可行的，并提出α2A肾上腺素能受体激动剂可能成为一类具有保留神经认知功能的睡眠增强药物。研究表明，通过连续几个夜晚注射右美托咪定可增加慢性失眠症患者的睡眠时间、改善睡眠质量和情绪，且安全性较好，但都存在样本量较小，随访时间较短，缺乏量效关系研究等不足。An等对15例慢性失眠症患者采用患者自控睡眠的方法，让患者夜晚按需使用右美托咪定进行治疗，并在治疗结束后6个月进行随访后发现，12例患者治疗后即刻出现睡眠质量改善，其中7例患者在随访中睡眠质量持续改善，没有发生严重不良事件，初步探索了右美托咪定治疗慢性失眠症的远期疗效。
右美托咪定是治疗慢性失眠症的潜在方法，目前的研究尚处在初步探索阶段，需要进一步大样本的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)证明其有效性。
2．阻塞性睡眠呼吸低通气综合征
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnoea syndrome，OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，表现为在睡眠期间反复出现间歇性的上呼吸道塌陷，导致呼吸气流中断或减少，进而引起低氧血症。
多导睡眠图(polysomnography，PSG)是诊断OSAHS的金标准，但由于要求高，耗时长，限制了其在临床的应用，因此，有必要优化OSAHS的诊断策略。通过咪达唑仑或丙泊酚诱导睡眠进行短时间的PSG虽然可以提高OSAHS的诊断效率，但存在抑制RME睡眠、限制自由体位改变、降低夜间最低血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)等不足。顼晋昆等通过对47例OSAHS患者自然睡眠和右美托咪定诱导睡眠的PSG进行对比后发现，右美托咪定诱导睡眠的N2期比例与自然睡眠无明显差异，但只有1例出现N3期睡眠，没有诱导出REM期睡眠，并且会增加呼吸暂停次数。该研究平均只诱导了(20.29±11.64) min的睡眠时间，而REM睡眠则多发生在睡眠起始后90~120 min，这可能是没有诱导出RME睡眠的原因。呼吸暂停加重的原因则可能是患者在自然睡眠时佩戴PSG的不适会影响睡眠，以至于低估了自然睡眠的风险。Wu等则用右美托咪定对OSAHS患者诱导了至少90 min的睡眠，结果有55.3%的患者被诱导出了REM睡眠，并且没有限制自由改变体位，没有增加呼吸暂停的严重程度；右美托咪定诱导睡眠检测OSAHS的灵敏度和特异度分别为92%和79%，检测时间约2 h。由于90 min的睡眠时间没有重现每个人的完整睡眠周期，无法完全识别出REM期间发生的呼吸暂停事件，可能会导致假阴性结果，未来可能需要诱导更长的睡眠时间确定右美托咪定是否是适合筛查OSAHS的工具。
OSAHS患者在清醒和睡眠状态之间，不同睡眠阶段之间，气道结构都会发生显著变化，加上手术种类较多，因此，在手术前动态评估上呼吸道的阻塞情况就显得非常重要。药物诱导睡眠内镜(drug-induced sleep endoscopy，DISE)是指使用麻醉药物使患者达到近似生理睡眠状态，从而有效地对上呼吸道的阻塞进行动态评估的一种检查技术，可以为后续手术治疗方案提供重要参考。在手术前进行DISE可降低多个层面的切除率，并提高手术的成功率。据Cho等报道，相比于丙泊酚，右美托咪定用于DISE时较少地引起呼吸抑制和低SpO2，具有更好的安全性，但可能存在镇静不足。Chang等认为右美托咪能使心肺功能更稳定，但丙泊酚能产生更大程度阻塞的趋势可能使其能够更准确地评估气道情况。一份Meta分析在回顾了近年几篇RCT的研究后认为，与丙泊酚相比，右美托咪定对接受DISE检查的OSAHS患者的肺功能抑制较小，操作者的满意度更高。考虑到DISE期间镇静不足或过度都可能错估上气道塌陷程度，也有学者建议在镇静期间进行麻醉深度监测。
3．围术期睡眠障碍
睡眠障碍在手术患者中很普遍，8.8%~79.1%的患者在术前患有睡眠障碍，而术后因为昼夜节律紊乱、疼痛和阿片类药物的使用又会引发或加重睡眠障碍，部分患者术后睡眠障碍可能会持续1年以上。围术期睡眠障碍会延长手术患者的恢复时间，增加术后并发症发生率和死亡率。
研究表明，手术期间输注右美托咪定可改善术后睡眠质量并减少严重睡眠障碍的发生。一项真实世界的队列研究表明，对于非心脏大手术患者，术中使用右美托咪定可显着降低手术当天严重睡眠障碍的发生率，对妇产科和泌尿科手术患者的影响最为明显；其中，小剂量右美托咪定(0.2~0.4 μg·kg-1·h-1)对于预防术后睡眠障碍最有效。Huang等在回顾了22项临床研究后认为，右美托咪定在改善患者术后睡眠质量方面具有优势，右美托咪定为程序性镇静提供了可靠的选择。
右美托咪定的给药时间和给药方式与术后睡眠质量的改善也有关系。Song等研究表明，相比于夜晚，白天输注右美托咪定对术后睡眠质量有更好的改善。在接受全膝关节置换术的患者中，在局麻药中加入右美托咪定进行神经阻滞对术后睡眠质量的改善比静脉使用右美托咪定更明显，其原因可能与良好的术后镇痛有关。而将右美托咪定浸泡过的鼻腔填充物用于双侧鼻内镜术后患者也可以改善术后疼痛和睡眠质量。
目前国内外研究大多集中在术中或术后睡眠障碍，而术前睡眠障碍则很少被关注。众所周知，术前应激状态会增加围术期并发症的发生率，而通过术前干预睡眠障碍是否能够减少应激进而取得临床收益非常值得深入研究。
4．不宁腿综合征
不宁腿综合征(restless legs syndrom，RLS)是一种常见的睡眠相关运动障碍，主要累及腿部，患者表现为在睡眠或安静时出现小腿难以忍受的不适感，包括酸胀、麻木、蚁爬感等，进而需要不停揉捏、拍打、活动小腿或下床活动才能缓解。由于缺少"金标准"，RLS的确诊率一直不高。Ohshiea等报道了静脉输注0.2 μg·kg-1·h-1右美托咪定加重了1例患者的RLS症状并蔓延到上肢，加大右美托咪定剂量至0.4 μg·kg-1·h-1后几乎所有症状均得到改善。方七五等对39例失眠患者进行右美托咪定诱导N3睡眠后发现，右美托咪定滴定可准确地判断RLS，其灵敏度和特异度都为100%，且没有发生不良事件，但由于样本量较小，右美托咪定用于RLS诊断的可行性还需要进一步大样本的研究。
四、右美托咪定的
成瘾和戒断问题
随着右美托咪定临床应用的不断扩展，长时间、大剂量的使用情况逐渐增多，对于成瘾和戒断问题开始引起科学家们的兴趣。
目前对于右美托咪定成瘾的研究有限，并且主要集中在动物实验。Uskur团队在2016年的研究显示，右美托咪定在大鼠条件性位置偏爱模型上表现出类似吗啡的精神毒性作用，提示右美托咪定可能具有潜在的成瘾性。但Uskur团队最新的研究表明，丙泊酚通过一氧化氮对大鼠产生运动敏化作用，而右美托咪定没有产生任何显著的运动敏化作用，右美托咪定似乎不具有成瘾性。此外，在自身给药模型、药物辨别模型和催促戒断模型上的研究表明，右美托咪定并没有导致精神和躯体依赖潜能。
右美托咪定长时间使用后突然停药会引起戒断症状已经在儿科重症患者中得到证实，主要表现为心动过速、高血压和激越症状，发生率约为35%，右美托咪定的累积剂量超过60 μg/kg是独立危险因素，其机制可能是去甲肾上腺素反跳性增加引起血流动力学变化。右美托咪定在成人中戒断反应的发生率在不同的研究中差异较大，约为20%~67%。Pathan等的研究纳入了165例成年危重患者，在长时间接受右美托咪定镇静后有30.3%的患者出现了戒断症状，与在儿童中观察到的发生率接近，右美托咪定的中位使用时间是52.5 h，中位剂量为0.56 μg·kg-1·h-1，中位累积剂量为2 225 μg。该研究还发现，与突然停药相比，逐渐减量并不能降低戒断反应的发生率。Salah等研究表明，高血压病史是成年重症患者出现右美托咪定戒断反应的独立危险因素。
五、总结与展望
作为静脉麻醉药，右美托咪定在其他学科中的应用逐渐增多。最近的研究表明了右美托咪定在睡眠障碍诊疗中的应用价值，其结果令人鼓舞，是一个非常有临床潜力的药物。当然也存在很多不足，尤其是许多研究都处在初步探索阶段，未来需要更多的大样本的RCT。同时还需要探索最佳方案，包括给药剂量、给药方式、治疗周期和间隔周期等。此外，长期使用右美托咪定的安全性还需要在未来的研究中进一步观察。
本文作者：蔡青 李梦雅 李桂凤 李启芳
本文编辑：葛胜辉
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