亚临床甲减要吃甲状腺素吗？我拒绝！
01厘清概念：
亚临床甲状腺功能减退是什么？
图 0 BMJ发表了该指南[1-3]：
亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism, SCH）是指患者的甲状腺刺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平升高，但游离T4（thyroxine）水平正常。部分人可能会因此出现一些甲状腺相关症状，比如抑郁、疲劳、体重增加等，同时这一状态也可能会增加冠心病等疾病的风险。
所以，人们自然会疑惑——通过甲状腺激素治疗能否改善这些症状，是否能预防具有临床意义的甲状腺功能减退的发生，甚至避免心血管问题？在回答这一问题之前，首先需要了解我们说的SCH究竟是什么？
1/ 什么是SCH？
SCH的定义众说纷纭，大约90％的SCH患者的TSH水平在4-10 mIU/L之间。然而，TSH水平可能随着年龄的增长而不断上升，在老年人中TSH水平的轻微增加可能是正常的。这些TSH水平在4-10 mIU/L之间的所谓SCH患者中，有62%的患者的TSH水平在5年内就能不经干预地自动恢复正常。
此外，TSH水平还有可能随着应激和疾病上升，这意味着一次检测并不足以断定TSH出现了异常——这一系列的情况让我们不禁想问，SCH究竟是什么？实际上，在国际疾病分类（International Classification of Diseases, ICD）中SCH并没有自己单独的代码，而是通常被标记为为“未指明的甲状腺功能减退”。
2/ SCH有多常见？
大约4%-20％的成年人可能出现SCH。人群中的SCH比例取决于我们的诊断截断水平，但由于人们并未就SCH的诊断达成共识，因此人群中SCH患病率的变异很大。人们通常认为，在女性、老年人和白种人中SCH更为常见。
3/ SCH会出现什么症状？
大约有1/3的SCH患者并不会出现任何症状，如疲劳、肌肉痉挛、容易感冒、皮肤干燥、声音变化和便秘等，同时也包括记忆力差、思维迟钝、肌肉无力、眼睛浮肿、焦虑和抑郁等。这些症状并非甲状腺功能减退的特异性症状，大约20%-25％ TSH水平正常的人也会出现其中的一两种症状。实际上，人们目前并不清楚TSH水平与这些症状之间的关系。
4/ SCH会有什么后果？
SCH患者进一步进展为具有临床意义的甲状腺功能减退症的风险约为每年2％-5％。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的存在以及TSH水平的升高与这一风险的增加有关。观察性数据表明SCH与冠心病、心力衰竭和心血管死亡风险的增加相关，特别是在TSH > 10 mIU/L的患者中，但并未在大多数TSH水平在4-10 mIU/L的成年患者发现这种相关性。
02回顾过去：
原来的指南推荐怎么治疗甲减？
在本次发布的指南中回顾了目前各个指南[4-7]对于SCH相关的推荐：
1/ 何时需要筛查SCH？
美国的指南建议每5年对35岁及以上的无症状成年人进行一次甲状腺功能筛查，但这种筛查的临床获益尚不确定。在临床实践中，甲状腺功能可能是常规筛查的一部分或用于具有症状/体征的疑似甲状腺功能减退症患者的诊断。大约25％的英国成年人每年都进行甲状腺功能检查，这一比例还随着时间不断增加。患者和临床医生都可能会遇到符合SCH诊断的异常甲状腺功能检查结果，各方需要共同决定是否以及如何采取干预措施。
2/ 何时需要治疗SCH？
目前的指南通常推荐TSH水平高于10 mIU/L的成年人使用甲状腺激素治疗。对于TSH水平较低的患者，大多数指南建议仅推荐年轻、有症状或有其他治疗适应证的患者接受甲状腺素治疗，如患有心血管疾病或TPOAb阳性。
许多国家的左旋甲状腺素使用量正在节节攀升。2015年，甲状腺素已经成为了美国排名第一的处方药，这一现象与使用左旋甲状腺素治疗SCH处方的增加密不可分 。
研究表明，1996-2006年间，SCH患者的治疗率增翻番；2009年，TSH <10 mIU/L的患者服用左旋甲状腺素的比例是2001年的1.3倍。挪威的研究显示，在SCH患病率保持稳定的前提下，接受治疗的SCH患者却不断增加。1/3的成年人在接受一次TSH检查之后就开始了甲状腺素的治疗，但实际上由于TSH水平可能存在生理性的波动，因此这些成年人可能并没有患上SCH，即使不接受治疗可能TSH水平也会恢复正常。
此外，还有一些存在相关症状的患者可能会接受左旋甲状腺素的试验性治疗，但在这种情况下，很难区分甲状腺素的真实疗效以及安慰剂效应，一旦开始服用左旋甲状腺素，大多数人都会持续服用好几年。
表 1 目前指南对SCH治疗的推荐
而本次的指南则基于最新的系统评价和荟萃分析[4]，简明扼要地拒绝了用甲状腺素治疗SCH！
03改变实践：
SCH现在不需要吃甲状腺素了？
图 1 一句话要点：亚临床甲减不推荐甲状腺激素治疗
一句话就能概括本次指南的推荐：亚临床甲减不推荐甲状腺激素治疗！
指南指出，人们应该知晓这5点：
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不应常规向SCH成年人提供甲状腺素（GRADE分级：强推荐）；
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由于SCH影响生活质量或出现甲状腺相关症状（包括抑郁、疲劳）的成年人，补充甲状腺素不会带来明显获益；3/ 持续或终生服用甲状腺素并定期检测对患者而言是沉重的负担；
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这一推荐以最近的系统评价和荟萃分析为基础，其中包括一项新的随机对照试验；
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如果这一推荐得以实施，可能会极大地改变甲状腺素处方越来越多的趋势，这一现象可能正是由于SCH引起。
此外，指南特别指出了这一推荐的适用范围：
适用于以下人群：
大多数在至少连续两次甲状腺功能检查后被诊断为SCH的成年人，伴/不伴轻中度相关症状并考虑开始甲状腺激素治疗。
可能不适用于以下人群：
•症状严重的人群 症状严重的人群很少被纳入研究，但即使是症状严重的人群也没有明确的证据表明这些症状是由SCH引起。
•年龄≤30岁的成年人 非常年轻的人群很少被纳入研究，这可能是因为SCH在年龄较小的人群中并不常见。
•可能意外怀孕的妇女 由于SCH孕妇可能会增加母婴不良结局的风险，因此临床医生可能会考虑提供甲状腺激素。
•已经服用甲状腺素的人群 指南的证据主要着眼于开始服药后的效果，只是间接建议停止使用甲状腺素。
不适用于以下人群：
• 试图怀孕的女性 试图怀孕的妇女被排除在研究之外，因为对观察性研究的系统评价表明，SCH孕妇可能会增加母婴不良结局的风险。指南建议孕妇根据TSH水皮以及TPOAb的状态决定是否使用甲状腺素。
• TSH水平极高的人群 TSH水平> 20 mIU/L且T4水平正常可能提示明显的甲状腺功能减退，但只会影响少数人。
04平衡利弊：
循证证据与未来变数如何抉择？
当然，指南推荐的改变可能不是无中生有，此次指南的更新是基于2018年11月发表于JAMA的一项系统评价和荟萃分析，共纳入了21项随机对照研究，涉及2192人，其中包括了一项最新的TRUST研究。
图 2 甲状腺素治疗并不能带来获益
系统评价和荟萃分析发现，虽然服用甲状腺素能够使这一人群的TSH水平恢复正常，但对于其与生活质量、甲状腺相关症状、抑郁症状、认知功能、收缩压、BMI均没有关系。此外，还有研究提示这一治疗不仅无效，还可能带来额外风险，如新发房颤或骨折的风险。
图 3 TRUST研究在分析中至关重要
指南综合了这些证据并对TRUST研究的结果进行单独解读后指出，甲状腺素治疗SCH可能并不能带来有效的获益，还不能排除潜在的危害，如长期的心血管不良反应或影响情绪障碍等其他疾病的及时诊断。
1.对于年龄≥65岁的人群
指南高度确定甲状腺素治疗对于一般生活质量（QoL）、甲状腺相关症状、抑郁、疲劳、认知功能、肌肉力量BMI几乎没有改善。在接受甲状腺组治疗人群中，每年对于死亡人数的影响从减少5人到增加62人均有可能，这意味着治疗可能带来获益，也有可能带来伤害。
尽管仅有一项研究对治疗相关死亡进行了评估以及为期2年的随访，但专家组一致认为治疗带来危害的可能性使本次推荐的强度提升。
2.对于年龄<65岁的人群
指南中高度确定甲状腺素治疗在年轻人群中没有显示明显的获益。在剔除了规模最大、仅在老年人中开展的TRUST研究数据之后，专家组发现结果依然显示治疗有很大的可能对年轻人群无益，伤害可能很低或不存在。
对于某些结果专家并不肯定，比如治疗对于疲劳结局的确定性为中等，对认知功能结局的确定性为很低，但这些结局与年轻、健康人群的相关性较低。
图 4 甲状腺素治疗可能带来许多实际问题
对于未开展甲状腺素治疗的人群而言，需要接受血液检查以确定疾病的进展或改善，同时SCH的诊断可能会导致这一人群焦虑SCH进展为具有临床意义的甲减并增加规律检查的费用。然而，如果接受了甲状腺素治疗，除了定期检测和焦虑之外，接受甲状腺素治疗的人群，还需要面对更多的麻烦：每天长期、规律地口服药物，避免4小时内与钙剂/铁剂量同服，需要空腹或在餐后3-4小时服用并且在服用后30-60分钟不能进食。接受甲状腺素治疗还需要长期监测甲状腺素水平，如有不慎，过量的甲状腺素就可能会导致甲亢相关症状。
不过，研究也承认未来的研究可能会发现某些人群可能在甲状腺素治疗中获益，但目前的研究中尚未发现有这样的亚组或者获益的趋势。因此，目前无法确定甲状腺素治疗对于年轻人以及症状较为严重的人群是否具有获益。未来的研究或可关注这些人群，指南也将继续跟进最新的研究进展并及时更新。
桥本甲状腺炎：一生相伴很无奈
对于“吃货”们来说，海鲜无疑是让人魂牵梦绕的美味，有人可以为了它驱车数百公里，甚至打个“飞的”，然而，有这么一些人，却注定这辈子没了这种福气，他们就是桥本病的患者。(要低碘饮食)
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桥本甲状腺炎的由来
1912年，日本九州大学的Hashimoto教授第一次报道了一种慢性淋巴细胞性甲状腺炎，此病因此得名Hashimoto（桥本）甲状腺炎（HT）或者桥本（式）病。
桥本病是一种最常见的慢性甲状腺炎，90%为女性，起病隐匿，进展缓慢，目前没有特效的治疗方法，也不能断根，患者能做的就是尽可能去了解它，与它和平“相处”，将疾病的危害降到最低。
桥本病的发病与遗传和碘代谢紊乱导致的自身免疫异常密切相关。在一定的遗传易感性的基础上，高碘摄入可以诱发自身免疫性损伤，使甲状腺细胞被破坏，促进甲状腺功能减退（甲减）的发生。
桥本病早期可以没有任何不适，仅体检发现，如果患者发现颈部（甲状腺）肿大，往往病程已达2-4年，少数肿大明显的患者会有咽部不适感或颈部压迫感，患者的甲状腺摸上去质地比较韧，无明显压痛，甲状腺功能早期一般正常，约1/4患者有一过性甲亢，后期多数会发生甲减。
据统计，每年大约有5%的患者进入甲减期。桥本病的患者易合并甲状腺结节，结节的恶性比率较一般人群高，需密切随访。除前述典型表现外，桥本病患者还可能出现桥本甲亢、突眼、桥本脑病以及其它自身免疫性疾病，必要时需到医院以明确。
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桥本病的诊断
如果患者有典型的临床表现，甲状腺肿大、韧，峡部大或不对称或伴有结节，血中甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，更有价值）阳性就可以诊断桥本病，如果症状不典型，需要高滴度的TGAb、TPOAb才能诊断，必要时行细针穿刺细胞学检查有确诊价值。
桥本病的超声表现为弥漫性回声不均匀或低回声，伴或不伴有结节，对诊断有一定的帮助。
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桥本病患者要注意些什么？
1.一般而言，轻度甲状腺肿大、无压迫症状，不伴甲状腺功能异常的患者无需特殊治疗，定期随访即可（每半年到一年）。
2.合并甲减的患者可以用优甲乐替代治疗，这种治疗往往是终身的，空腹用药生物利用度高，要避免和钙、铁等同时服用。
3.微量元素硒被发现可以明显降低自身免疫性甲状腺炎大鼠的TGAb和TPOAb，减少甲状腺内淋巴细胞浸润和滤泡细胞的破坏，因此，患者可以进食富硒食物或服用含有硒元素的药物辅助治疗。
4.由于高碘与本病发生发展直接相关，患者需要严格限制碘的摄入量，避免进食高碘食物（海产品等）或药物（胺碘酮等）。
虽然与“桥本病”一生相伴很无奈，但只要乐观积极对待，就能相安“无事”、和平共处。
Reference：
[1] Bekkering GE, Agoritsas T, Lytvyn L, et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ. 2019 May 14;365:l2006. doi: 10.1136/bmj.l2006.
[2] Mahase E. Subclinical hypothyroidism: doctors shouldn't routinely prescribe hormones. BMJ. 2019 May 17;365:l2262. doi: 10.1136/bmj.l2262.
[3] Godlee F. When to scan? When to treat? BMJ. 2019 May 23;365:l2288 doi: 10.1136/bmj.l2288.
[4] National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowlegde Summaries. Subclinical hypothyroidism (non-pregnant). 2018. https://cks.nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
[5] Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215- 28. 10.1159/000356507.
[6] Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL.
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[9] Nancy A. Melville. Mild Hypothyroidism Being Overtreated, Avoid Pills, Says Panel. Medscape. May 16, 2019. Accessed at https://www.medscape.com/viewarticle/9
13115 on 2019-05-25
来源：一附院内分泌科
专家简介：赵永才 内分泌糖尿病四科主任，主任医师，硕士生导师
沧州市首位内分泌与代谢专业临床医学博士，
美国梅奥医学中心博士后沧州市拔尖人才，
沧州市十大科技创新人才
沧州市青年科技奖获得者
沧州市“狮城好青年”
河北省三三三人才第二层次人才，河北省糖尿病防治协会常务理事
河北省糖尿病足专业委员会理事，
河北省糖尿病学会青年委员
美国糖尿病学会会员
沧州卫生系统最高奖项河北省科技进步一等奖获得者。
计发表国家级学术论文30余篇，主编出版专著3部。
主持省市级科研课题3项，参与国家自然基金课题2项。
◆内分泌糖尿病四科简介◆
中心医院内分泌糖尿病四科是一支充满朝气和活力的队伍，科室医师全部具有硕士研究生以上学历。科室始终坚持基础与临床相结合，以糖尿病的综合防治为特色，以糖尿病和甲状腺疾病为主要研究方向，努力进取、开拓创新，为沧州百姓的健康保驾护航！
糖尿病科配备先进的胰岛素泵、动态血糖监测仪眼底镜以及糖尿病周围血管检测等糖尿病并发症检测设备，目前可开展糖尿病分型诊断、糖尿病血糖的综合管理，糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸酸中毒和糖尿病高渗状态等急性并发症，糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病合并心脑血管病变、糖尿病肾病和糖尿病眼底病变等糖尿病慢性并发症的预防和治疗。此外，科室还擅长肥胖症、高脂血症、痛风、甲状腺疾病、肾上腺疾病、垂体疾病、骨质疏松的诊断和治疗。
由美国梅奥医学中心博士后赵永才主任领衔的内分泌糖尿病四科专注于糖尿病和甲状腺疾病的诊治和研究，为您的健康保驾护航
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