1930年3月2日，中国左翼作家联盟在上海成立。在中国共产党的领导下，以鲁迅为盟主，“左联”继承了五四文学革命的传统，领导了三十年代的左翼文艺运动，在中国现代文学史上写下了伟大的篇章。
茅盾于是年4月从日本回到上海，立即参加了“左联”的工作。在创作上，力图开辟新的途径，先是写了《豹子头林冲》、《三人行》两个中篇。他努力克服早期创作中的缺点与不足，学习用马克思主义观点对中国社会进行缜密的严肃的观察，终于在1931至1932年间写出具有里程碑意义的长篇巨著《子夜》。
《子夜》涉及的故事情节仅仅是1930年5至7月两个月的社会现实。这正是黎明前最黑暗的子夜。小说展现了在这黑暗的年代里极其复杂尖锐的社会关系与阶级矛盾，民族资产阶级与买办资产阶级、民族资产阶级与民族资产阶级、民族资产阶级与工人阶级的矛盾等等，描绘了一幅三十年代初期中国社会广阔而真实的时代画卷，不仅概括了特定历史条件下中国都市社会的基本特征，而且预见了革命发展的必然趋势。《子夜》的问世，显示了无产阶级革命文学运动的伟大收获，也奠定了茅盾在中国现代文学史上的重要地位。
《子夜》是三十年代都市文学的成功之作。但茅盾的注意力不仅投向都市，也十分关注经济破产的黑影重压下的农村。《春蚕》、《秋收》、《残冬》组成的“农村三部曲”与《子夜》、《多角关系》等中长篇共同构成“大规模描写中国社会现象”的一部分，共同组成三十年代中国社会广阔的横断面。
茅盾在三十年代，仍继续他在新文学第一个十年就已颇有建树的文学批评和文学理论工作，并且逐渐形成自身很有特色的现实主义理论体系。茅盾的文学批评理论不仅要求文学作品具有巨大的历史内容、时代内容，而且要具有相应的思想深度。历史涵量与思想深度的结合成为他的现实主义理论的又一特色。从五四落潮以后，茅盾就在思考着如何反映青年知识分子“心的跳动”，如何反映工业文明打碎了乡村经济以后的人们的心理状况。茅盾敏锐地看到，有些作家随着五四的落潮而落伍了、停滞了，这便是文学史上的“庐隐的停滞”的论断。这一论断是茅盾提出的，不仅道出了对女作家庐隐的万般惋惜，而且总结了某些带有规律性的创作现象。
茅盾的一生不仅以一个热情的作家身份参与了新文学的进程，而且以一个冷峻的批评家的身份推动了新文学的进程。有关文学批评的文章，尤其是对作家作品的评价，在他的全部文论中占了很大比重。在“左联”时期，他的文学批评和理论建设达到了极为圆熟深刻的境地。他是新文学的文艺批评的开创者。
1937年7月7日，全面抗战爆发后，41岁的茅盾带着一颗苍凉而沉重的心，由上海赴长沙，转武汉，后去广州编辑《文艺阵地》，后赴香港为《立报》编副刊《言林》。此后曾应杜重远之约去新疆在新疆学院任教，重返内地时路经延安，为鲁艺讲学。当他从延安回重庆不久，皖南事变发生，他又离渝第二次赴香港，直到太平洋战争爆发，香港沦陷。
在香港，茅盾是敌伪眼中较大的目标之一，随时都有身陷囹圄的危险。
为了从香港抢救出进步的文化人和知名人士，周恩来命令东江游击队配合港九地下党组织护送茅盾、邹韬奋、何香凝、叶以群等人离开香港。1942年1月，茅盾等人辗转抵达桂林。
漫长的八年抗战，流亡动乱的生活，茅盾始终以一个战士的姿态，以文学作武器，无情地暴露国民党反动统治的黑暗，揭穿他们反人民的罪恶，热情歌颂人民的抗战斗争。他写了《第一阶段的故事》、《霜叶红似二月花》、《腐蚀》等长篇小说，剧本《清明前后》，短篇小说《委屈》，散文集《见闻杂记》、《时间的纪录》等。其中，《腐蚀》、《清明前后》、《白杨礼赞》等是本时期的代表作。
日记体小说《腐蚀》写于1941年孟夏。在皖南事变的历史背景上，以日记的主人女特务赵惠明从失足、懊悔到弃暗投明走上自新之路的挣扎过程为线索，尖锐地暴露了蒋介石特务组织的凶残阴险，控诉了蒋介石反动集团对青年的摧残与戕害。
如果说，《腐蚀》是一纸对国民党特务罪恶的血泪控诉，抗战胜利前夕写的剧本《清明前后》则是一份国民党反动政权的罪行录。它以当时轰动重庆的黄金案为题材，展示了国民党战时首都的“无耻、卑劣与罪恶”。评论界一致认为，这个剧本是一部有着尖锐而又丰富的现实意义的力作。
作为一个关心祖国命运，与人民的斗争休戚相关的作家，一方面，他那冷隽而锐利的现实主义笔锋，直接揭露敌人的罪恶与腐朽；另一方面，热情而洒脱地歌颂人民的斗争，《白杨礼赞》就是这样一篇脍炙人口的优美散文。作家借西北高原上傲然耸立的白杨树的形象，歌颂共产党领导下坚持敌后抗战的英雄人民，赞美他们“在北方的风雪的压迫下却保持着倔强挺立”，“伟岸、正直、朴质、严肃”，“宛然象征了今天在华北平原纵横决荡用血写出新中国的历史的那种精神和意志”。作家用高亢的音调宣称：“我赞美白杨树，就因为它不但象征了北方的农民，尤其象征了今天我们民族解放斗争中所不可缺的朴质、坚强，以及力求上进的精神。”
1945年抗战胜利，茅盾整50岁。重庆的文艺界为茅盾庆祝50寿辰和文艺创作25周年纪念，聚集在大后方的作家、学者、民主人士和国际友人800余人到会祝贺。
1946年，茅盾应苏联对外文化协会的邀请，赴苏作友好访问。在苏联，广泛接触了文艺界文化界的朋友，交流了中苏文化和中苏人民的友谊。茅盾是第一位被邀请访问苏联的中国作家。
1949年7月，中华全国文学艺术工作者第一次代表大会在北京召开。茅盾在会上作了《在反动派压迫下斗争和发展的革命文艺》的重要报告。国统区和解放区两支文艺大军会师，准备迎接新中国。茅盾在会上当选全国文联副主席、全国作家协会主席。
1949年10月1日，中华人民共和国成立。茅盾出任新中国第一任文化部长，两个文艺界影响最大的刊物《译文》杂志、《人民文学》杂志第一任主编，同时主持全国文联和作协的工作。
茅盾主持过第二、三次全国文代会、全国戏曲观摩演出大会、首届全国电影剧本创作会议、全国翻译工作会议、梅兰芳周信芳舞台生活50年纪念会、第一届话剧观摩演出会、全国文教“群英会”及国内外文化名人的纪念活动，均发表有重要讲话，指导了社会主义文化事业的顺利发展。与此同时，他把自己大部分精力用于发现并培养青年作家，如谷峪、王愿坚、茹志鹃、康濯、蒙族的玛拉沁夫、藏族的益希卓玛、白族的晓雪都是在他的扶植和帮助下成长起来的。
茅盾不仅是我国文化事业的领导人，也是中国人民与世界进行文化交流的伟大使者。他积极参加有关保卫世界和平的各种国际会议和国际文化交流活动，为人类的和平进步事业作出了不可磨灭的贡献。1951年，茅盾被选为世界和平理事会理事。他曾多次出席在莫斯科、柏林、维也纳、斯德哥尔摩、赫尔辛基等地召开的世界和平理事会；曾率中国作家代表团出席在新德里、塔什干、开罗等地召开的国际作家会议，曾在北京主持了世界文化名人阿维森纳、雨果、达•芬奇、屈原、哥白尼、契珂夫、席勒、密茨凯维支、孟德斯鸠、安徒生、海涅、迦梨陀娑、陀斯妥也夫斯基、泰戈尔等作家、诗人、哲学家、音乐家、画家、天文学家的纪念活动。茅盾在晚年还接待过许多外国来访者。
新中国成立后，文化行政事务繁忙，但茅盾仍未间断他的文学理论批评工作。《鼓吹集》、《鼓吹续集》、《历史和历史剧》、《夜读偶记》等文论集相继问世。这些文论内容丰富，涉及面很广，有对“百花齐放百家争鸣”方针的阐释，有对现实主义传统的总结，有对生活、思想、写作技巧的论述，有对民族形式的探讨，有关于革命浪漫主义与革命现实主义相结合创作方法的研究，有文艺欣赏与文艺批评的标准问题等，是茅盾在新时期的学术新贡献。此外，还有许多散文、杂文、诗词发表。
1981年3月27日，茅盾与世长辞。在驰骋文坛60多年的岁月里，茅盾为我们留下1200万字的著作，《茅盾全集》40卷于1997年出齐。
茅盾逝世后，根据他生前遗愿，捐赠25万元稿费作为茅盾文学奖，以奖励优秀的长篇小说作者。
,
