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瓜岛的气氛越来越紧旅，日机出动频繁对瓜岛进行骚扰，日海军驱逐舰也加紧了对机场的炮击。“仙人掌”航空队奉命24小时警戒，严密监视周边敌机的动向。有迹象表明，一场恶战即将在瓜岛展开。
8月21日，“仙人掌”航空队中队长史密斯少校驾驶“野猫”式战斗机击落了一架来袭日机，这是第1架日机被史密斯少校所击落，后来他在瓜岛海空战中共击落了19架日机。
8月22日，“长岛”号向瓜岛运来了第二批飞机——陆军航空兵第67中队的15架P-39“飞蛇”战斗机。在此期间，弗莱彻将军率领航空母舰特混舰队在所罗门群岛和圣埃斯皮里图岛之间的水域进行巡逻，担任警戒。8月24日，又有13架SBD舰载俯冲轰炸机进驻瓜岛。
8月23日凌晨，弗莱彻的舰队到达瓜岛以东海域，随即被日军1艘潜艇发现。南云命令主力群由航行序列改为战斗序列加速南下，准备攻击美军。
10时，美军的一架侦察机发现日军的增援群，弗莱彻接到报告后派出轰炸机31架、鱼雷机6架前去攻击，随后，瓜岛的“仙人掌”航空队也起飞23架飞机前去攻击。
入夜，美军又派出5架水上飞机向目标海域捜索，但以上三批飞机都沒有找到日军增援群，他们只好扔掉炸弹鱼雷返航。这是日军增援群司令田中，他发现了美军侦察机，立即掉头向西北规避，驶出了美机的作战半径，躲过了美军的攻击。
8月24日晨，美军舰队到达马莱塔岛东南海域，而日军的舰队也到达马莱塔岛东北海域，双方相距300海里。经过双方的侦察，双方都知道对方来了，只是不清楚对方的位置。
13时许，日军“龙骧”号航母起飞6架轰炸机和15架战斗机，前去攻击瓜岛机场，遇到了美军“仙人掌”航空队的有力截杀，瓜岛机场未炸成，反而大半被击落。
但弗莱彻也未详加分析，就认为这就是日军的舰队主力，下令“萨拉托加”号航母出动30架轰炸机和8架鱼雷机前去攻击。
14时30分，“企业”号航母的侦察机发现了以2艘航母为核心的日军主力舰队。弗莱彻这才感到有点措手不及，马上命令攻击日军牵制群的机群转向攻击日军主力群，但由于航母与出击机群之间的通讯不畅，机群沒有接到这一命令，并于15时15分到达“龙骧”号上空对其实施俯冲轰炸和鱼雷攻击。“龙骧”号是日本最早的航母，身轻防护力差，排水量为8000吨，难以招架美机空袭，被一条鱼雷和10余枚炸弹击中而沉没。
南云得知美军舰载机前去攻击牵制群的消息后，认为时机已到，下令发起猛烈的空中攻击，以歼灭美国的航母舰队。
日军近百架轰炸机和战斗机冲向美军，而美机群早就严阵以待。“企业”号上的53架“野猫”也已升空在云层中巡逻，不久，轰炸“龙骧”号航母的轰炸机也赶来投入战斗。
一时间，双方机关炮，机枪的射击声响成一片，日机对“企业”号实施俯冲轰炸，3枚250公斤炸弹命中“企业号”，炸毁了航母升降机两座，炸死72人，引发大火，淼舷漏水，舰体横倾。日机飞离后，“企业”号进行了抢修，用1小时扑灭了大火，恢复了平衡，收回了所有飞机，带伤返回港口。
日机对美国航母的首次攻击持续了6分钟，自己也损失巨大，被击沉航母、巡洋舰、驱逐舰各一艘
，被击伤水上飞机母舰一艘，损失飞机90架，残存的日军飞机向北仓皇退去。
此次在东所罗门群岛海域进行的以舰载机为主的海空大战，是瓜岛战役中的第二次海战，美军称为东所罗门群岛海战。此战，日军未能实现歼灭美军航母编队的企图，也没达成向瓜岛增援的目的。日军没将向瓜岛运送援军作为当务之急，没有全力保障增援群的安全，而是只注重攻击美军的航母编队。
由于没有前进基地，所有日岸基飞机都只能从拉包尔起飞，受航程所制，日机在瓜岛上空只能滞留15分钟。
而美军飞机性能上比日军的“零”式稍逊一筹，却可凭借所罗门群岛海岸监视哨的雷达发出预警通报，在日机到来前得到报告，可在日机到达前半小时起飞，抢占有利高度和位置，从而取胜。
尽管如此，在这场海空战中，日军还是显示了“武士道”精神。王牌飞行员酒井三郎，一人就击落了3架“野猫”式战斗机。在战斗中，飞行员西泽广美，在负重伤的情况下驾机直撞美重型巡洋舰的炮塔，西泽的飞机就像1枚重磅炸弹撞在这艘重巡洋舰上，战舰上的数百名美军官兵都成了西泽广美的“陪葬”，与他一同沉入了太平洋。
与之相对应，亨德森（瓜岛）机场的美军“仙人掌”航空部队，广泛采用了美军飞行员翰.撒奇少校的“撒奇交叉曲线飞行”战术。作战时，4架飞机编成一队，双机编组，一旦被“零”式机咬住，便互相向内飞行，使敌机飞行员不易开火。互相掩护，对敌实施攻击。“仙人掌”航空队每一名飞行员都击落过一架敌机，有许多飞行员都不止击落过一架敌机。约瑟夫.福特海军上尉还创造了一人击落26架日机的纪录。
“仙人掌”航空队与日军航空兵奋勇拼杀，确保了瓜岛上空的制空权。名副其实地成为令日军芒刺的“仙人掌”。
这次海战，日、美双方各有得失，而实际上日方损失更大。
返航的日本飞行员向上级报告说他们的战绩非凡。日大本营乐观地认为他们已使美海军蒙受了重大损失。遂决定让运输登陆部队的舰队靠岸瓜岛登陆。
美军弗莱彻将计就计，以退为攻，待日军登陆后，出动岸基飞机和舰载机予以痛击，尚在滩头的2000余名日军被炸得所剩无几。剩余少量日军对瓜岛地形不熟，遇到重重困难，进展不利。
从战略层面来讲，山本首次强夺瓜岛的登陆计划因之破产，进一步使瓜岛之战陷入相持局面，并为日本人最终在瓜岛失败埋下了隐患。
未完待续
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