本文原创作者：漆磊，发表于：临药网
什么是胎儿生长受限？
胎儿生长受限( fetal growth restriction，FGR)是指胎儿受各种因素的影响，未能达到其所应有的生长潜力。主要表现为出生体重低于同胎龄应有体重第10百分位数以下或低于其平均出生体重两个标准差[1]。
胎儿生长受限（FGR）是临床产科常见的一种并发症，美国和欧洲的发生率为5%～15%，发展中国家的发生率为10%～55%，关于我国FGR发生率的报道有所不同，为6.39%～9.4%，对胎儿正常生长发育十分不利，情况严重时可导致围生儿死亡。目前，临床对于胎儿生长受限主要采用常规药物治疗，如注射葡萄糖、氨基酸、林格、维生素、丹参注射液等，虽能取得一定的效果，但在改善胎儿生物物理评分方面效果不佳。因此，采取何种药物治疗胎儿生受限成为了产科临床工作研究的热点。据报道，治疗胎儿生长受限的关键是改善孕期血液高凝状态，促进胎盘血液循环，如此才能保障胎儿正常生长发育。而低分子肝素属于临床广泛使用的抗凝剂，具有较强的抗凝和降低血黏度作用，还能有效抑制Xa活性，应用于胎儿生长受限效果甚佳[2]。
FGR不但影响胎儿的生长发育，还会将对胎儿的危险性延续至出生后，导致青少年期的体格和智力发育受损，有的甚至可发生脑性瘫痪成年后心血管、神经系统和代偿性疾病患病率升高。因此，预防和降低FGR的发生，对于改善新生儿预防，提高出生人口素质具有极其重要的意义[3]。
胎儿生长受限发生的相关因素
孕妇不良的生活习惯、有害的环境因素、脐带因素、妊娠合并症、遗传因素等均是FGR的相关因素。具体见表1[3]。
表1
不良生活习惯包括吸烟、酗酒和吸毒等不良的生活习惯会导致FGR的发生。有害的环境因素比如致畸形化学物品、有毒、放射线物质、高分贝噪音、电磁辐射和严重的空气、环境污染等将对胎儿的发育造成不良影响使畸形儿出生的概率大大增加。出生前由于各种原因使脐带血液循环受障碍均可导致胎儿缺氧影响胎儿的生长发育。孕妇合并妊娠高血压、心肺疾病、贫血、慢性肾炎、羊水减少等时也易发生FGR。胎儿生长发育的全过程受基因控制胎儿出生体质量的差异40％来自遗传因素特别是母亲遗传和环境因素的影响较大。大约17％的FGR胎儿有染色体异常。如性染色体异常、染色体不平衡等，尤其是13、18、21三体者FGR出现的时间往往较早。
低分子肝素用于胎儿生长受限
李海静，陈苑红等[2]，为2017年5月～2019年5月，选取了60例因产检诊断为胎儿生长受限的孕妇作为研究对象。采用抽签法随机分为观察组（n=30）与对照组（n=30）。对照组采用常规方式治疗（氨基酸、维生素、林格补液等对症治疗），观察组在对照组的基础上加用低分子肝素治疗。观察比较两组孕妇每周宫高增长及胎儿每周发育情况，同时比较两组围生儿不良结局发生情况。结果发现，观察组胎儿头围、腹围、双顶径、股骨径及孕妇每 周宫高增长值均明显高于对照组（P＜0.05）；且观察组早产儿发生率、新生儿窒息率、急性胎儿窘迫率、足月低体重儿发生率明显低于对照组（P＜0.05）。
2020年发表在J Perinatol题为《孕妇低分子量肝素与枸橼酸西地那非治疗胎儿生长受限：一项随机、平行分组、开放标签的临床试验》[4]比较了枸橼酸西地那非和低分子肝素对FGR孕妇新生儿出生体重和胎儿胎盘血流的影响。
2017年6月至2018年9月，进行了一项平行分组、随机临床试验，涉及100名妊娠28至35周之间患有胎盘介导FGR的孕妇，她们被随机分配接受从FGR诊断开始直至分娩的SC或LMWH。
108名女性被评估为合格，6名不合格，2名拒绝参与该研究。100名孕妇被随机分为西地那非组（n=50）和低分子肝素组（n=50），所有患者均住院治疗，并显示坚持治疗。100名孕妇均完成研究（图1）：
图1
两组之间的基线特征没有统计学差异（表2）：
表2
两组分娩时EFW平均值之间存在显著差异（低分子肝素组1635.7±192.8g，西地那非组1430.2±239.1g）；同样，两组在治疗期间胎儿体重的平均增加量也存在显著差异。LMWH组从随机化到分娩的平均间隔时间为4.2±2.1周，SC组为2.0±2.0周。通过每周AC生长测定，LMWH组和西地那非组的平均生长速度分别为0.93±0.50cm和0.67±0.37cm，p=0.003。LMWH治疗组分娩时的GA、EFW、AC和AFI显著高于对照组。
在FGR妊娠中使用LMWH与新生儿体重显著增加、从随机分组到分娩的时间以及胎儿胎盘血流量的改善相关，与使用SC相比，产妇和新生儿并发症较少。
研究最终结果显示，LMWH组新生儿体重高于SC组（p<0.000），且从随机分组到分娩的时间较长，LMWH组Ut A PI，UA PI，和MCA PI较SC治疗组有显著改善，p值分别为0.005、<0.000001和0.014。
最终得出结论，与SC相比，使用LMWH的新生儿体重、从随机化到分娩的时间和胎儿胎盘血流指数明显改善。
低分子肝素的使用时机
对孕期检查确定发生FGR的孕妇，应注意选择合适的治疗时机及早干预治疗，一般孕28周后可根据孕妇的具体情况开始用药治疗。治疗前应注意对孕妇情况作综合评估，在孕妇生命体征稳定，无明显并发症的情况下可开始治疗，对存在明显并发症的孕妇应先行相应治疗，并待孕妇身体状况良好后再开始用药；同时，治疗前还应对胎儿的情况做好监测，保证胎儿生命状态稳定，并在治疗中对孕妇和胎儿的变化情况随时密切观察。
临床一般认为孕周在28-32周接受治疗，效果相对更理想，此阶段因胎儿一般尚未完全发育成熟，因此用药后往往生长情况改善会更为明显；孕32周后，胎儿的发育成熟度相对较高，药物治疗后效果往往相对要差[5]。向罗珺，肖延龄等人也研究发现低分子肝素能够有效促进胎儿增长，改善胎盘血流量，治疗胎儿生长受限安全有效，并且32周前越早治疗效果越好[6]。
低分子肝素的使用优缺点
近年来研究发现，胎儿生长受限与胎盘局部梗死及患者血液高凝状态有关，故改善胎盘血液灌注和孕妇血液高凝状态是提高治疗胎儿生长受限疗效的关键。低分子肝素是从普通肝素中分离而来，具有降低血液黏滞度、改善血液高凝状态、减少血管阻力的作用，能够有效改善胎盘血供以促进胎儿生长发育。
LMWH副反应小，不延长凝血时间，很少引起凝血异常、血小板减少症及骨质疏松等，且不通过胎盘屏障，药物安全，对胎儿无致畸作用。国外研究也发现低分子肝素在改善异常胎盘、反复流产等妊娠结局上也有较好的临床疗效[6]。低分子肝素虽然优于普通肝素，但其诱导的血小板减少症仍可能发生，出血不良反应并不少见，静脉用药使用也不方便。为了能够克服不良反应、更方便地给药，近年来很多学者开始研究低分子肝素其他的给药途径，如口服制剂、气溶胶吸入制剂、直肠栓剂、滴鼻剂等，其中以口服制剂为主，在多项试验中均获得满意结果，并已研制成肠道促吸收剂以增加低分子肝素的吸收利用，但所有试验均为动物试验，有待于进一步的研究。相信在有关学者、专家的共同努力下，低分子肝素将会发挥更大、更多的作用[7]。
综上所述：
低分子肝素治疗胎儿生长受限的效果较为理想，有利于改善胎盘微循环，促进胎儿正常生长发育，减少围生儿不良结局，并且应该选择合适的时机及早治疗，一般认为孕周在28-32周接受治疗，效果相对更理想。值得临床的进一步研究及推广。
参考文献：
1. 苗治晶,怀莹莹等,胎儿生长受限预测方法的研究进展, 现代妇产科进展,2015年4月第24卷第4期.
2.李海静,陈苑红等, 胎儿生长受限应用低分子肝素治疗的效果及围生儿结局分析, 北方药学2019年第16卷第12期.
3.张清珍,马春艺等, 胎儿生长受限的相关因素及预防, 临床和实验医学杂志,2010年 7月第9卷第14期.
4. Rasheedy R,El Bishry G,Tarek R,Maternal low molecular weight heparin versus sildenafil citrate for fetal growth restriction: a randomized, parallel groups, open-label clinical trial.[J] .J Perinatol, 2020, 40: 715-723.
5. 周玲琳. 胎儿宫内生长受限的治疗时机及疗效观察[J].大家健康（下旬版）,2014(11):479-479,480. DOI:10.3969/j.issn.1009-6019.2014.11.628.
6. 向罗珺,肖延龄,周文勇,等. 低分子肝素用于治疗不同孕周胎儿生长受限的研究[J]. 医学理论与实践,2016,29(6):783-784,785.
7.裴雯.低分子肝素的临床应用[J].案头参考,2009,第7卷,第4期.
本文作者：漆磊，四川省威远县人民医院，全科临床药师，药师。
,
