累及气道的一系列肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化、原发性纤毛运动不良症和非囊性纤维化支气管扩张，可称为黏液阻塞性疾病。这些疾病的临床表现包括咳嗽、咳痰和急性加重，通常与慢性支气管炎的诊断相关。然而，“慢性支气管炎”和“高分泌性疾病”均不能充分描述这些疾病的典型特征：弥漫性黏液阻塞、气道壁扩张、慢性炎症和细菌感染；因此，“黏液阻塞”可能是一个更适合的描述性术语。虽然哮喘也可能与弥漫性气道黏液阻塞相关，但其病理生理机制不同，因此不能放在这一组疾病中讨论。
气道黏液阻塞的发病机制如图1A所示。在健康人体内，充分水合的黏液层被迅速地从远端气道运输至气管。在黏液阻塞性疾病中，上皮在离子-液体运输、黏蛋白分泌方面有缺陷，或者兼有以上多种缺陷，从而导致黏液超浓缩（脱水）、黏液运输失败以及黏液黏附于气道表面。咳嗽时，气管内积聚的黏液以痰的形式咳出。小气道内的黏液无法通过咳嗽清除，因而积聚，形成气流阻塞、感染和炎症病灶。
图1A
研究简介黏液阻塞的发病机制
黏液阻塞性肺疾病的一个重要特征是疾病的异质性，即肺的某部分是正常的，而同一肺内的其他部分有严重病变。支气管扩张通常是CT扫描时的突出表现。然而，黏液阻塞性疾病的一个共同特征是早期表现为小气道（细支气管）疾病，病理检查、计算机断层扫描和肺功能检查均可证实。
气道抵御感染的方式包括机械清除（黏液），以及气道上皮细胞分泌到黏液中的抗菌蛋白和肽，抗菌分子和抗体抑制细菌-感染复制时间短，可能只有几小时。因此，肺部表现出一种动态的“赛马”现象，比赛的一方是细菌对内源性抗菌抑制作用产生抗性的速度，另一方是对细菌的机械（黏液）清除速度。然而，仅减缓清除速度可能不足以导致疾病。要发生黏液阻塞性疾病，黏液层似乎需要停滞，即气道腔内形成黏液斑块和黏液栓。
气道中黏液斑块或黏液栓的形成反映了黏蛋白分泌增加，黏蛋白分泌增加通常由病毒感染或误吸引起，同时伴有新分泌黏蛋白上皮水合不良（图2A和图2B）。在超浓缩、瘀滞的黏液斑块形成时，双稳态正反馈（“恶性”）黏液-炎症循环开始（图2C）。最终，严重或持续的黏液阻塞（通常伴有气道中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高）驱动支气管炎发展成这些疾病典型的支气管扩张或细支气管扩张性病变。
细菌感染是黏液阻塞性肺疾病的常见特征。囊性纤维化或其他黏液阻塞性疾病患者的数据表明，黏液阻塞性肺疾病的主要感染部位是腔内黏液斑块和黏液栓，而不是气道上皮细胞表面。氧难以通过黏液斑块扩散至底层代谢活跃的上皮细胞，导致在黏液斑块内形成缺氧区域（图2）。对囊性纤维化或COPD患者的微生物组数据分析表明，口腔厌氧菌是黏液阻塞的肺内的主要病原菌。这些数据提示，口-肺误吸可能是大多数黏液阻塞性疾病早期细菌感染的共同机制。厌氧菌可以改变缺氧黏液环境，促进典型病原体侵入，而这些病原体对依赖于黏液浓度的黏液网格收缩做出反应，形成聚集物或生物膜。还需进一步研究来确定从黏液阻塞性疾病患者痰标本中获得的口咽微生物是否像典型病原体一样需治疗。
图2
发作发作是黏液阻塞性疾病的典型特征。发作的广义是患者感觉自己健康状况发生变化、就医或医疗机构改变患者治疗方案。在所有黏液阻塞性肺疾病中，疾病严重程度的总体进展速度（如肺功能丧失）很可能受急性发作率和严重程度的显著影响。与所有黏液阻塞性疾病一样，既往发作率和呕吐物误吸是未来发作率的预测因素，即，与无发作史的患者相比，既往发作频率较高的患者未来发作的可能性较高。
须指出，发作是叠加在原有的异质性黏液阻塞性肺疾病之上。既往研究提示，某些发作是由原有疾病部位恶化引起，这可能反映了细菌通过遗传漂变或对局部环境的表型反应而发生的变化。然而，与发作相关的新体检结果提示，许多发作与疾病扩散到既往未受累部位相关。扩散的一个常见机制可能是呕吐物误吸；这一观点与COPD、非囊性纤维化支气管扩张或囊性纤维化患者的数据一致。扩散的主要触发因素很可能是上呼吸道的病毒被吸入肺内。
黏液阻塞性肺病的诊断疾病特异性标准有助于各种黏液阻塞性肺病的诊断：囊性纤维化的疾病特异性标准是汗液中氯离子水平和基因检测；COPD的疾病特异性标准是暴露史和肺活量测定；原发性纤毛运动不良症的疾病特异性标准是鼻一氧化氮测定、纤毛波形分析和基因检测；非囊性纤维化支气管扩张疾病的特异性标准是CT扫描。此外还有用于黏液阻塞性疾病一般诊断的工具。咳嗽、咳痰和发作频率等患者相关结局可从一般呼吸问卷获得。痰内炎症细胞及细胞因子或趋化因子测定有助于确定气道黏膜阻塞的炎症成分。
黏液浓度和黏蛋白总浓度的测定方法也被探索作为诊断工具。例如，痰内黏蛋白浓度与患者相关结局数据所定义的慢性支气管炎症状显著相关，而接受者操作特征曲线分析表明黏蛋白浓度是COPD的良好生物标志物。
黏液阻塞性肺病的治疗囊性纤维化这一黏液阻塞性疾病的疾病特异性治疗方法现已问世。依伐卡托（Ivacaftor）是一种CFTR增效剂，已被批准用于携带CFTR门控突变和一些剪接突变的囊性纤维化患者。
水合剂
治疗黏液阻塞性肺疾病最直接的方法也许是降低病理性黏液的浓度，也就是说将其再水合。目前实现这一目标的有效方法是吸入渗透活性气溶胶（如高渗盐水或甘露醇）。离子转运调节剂正在临床开发阶段。
在黏液阻塞性肺疾病的治疗中，高渗盐水是经过最广泛检验的吸入渗透剂。目前了解最详细的是高渗盐水用于治疗囊性纤维化，高渗盐水可持续增加黏液纤毛清除、增加FEV1并降低发作频率。
高渗盐水吸入疗法常用于非囊性纤维化支气管扩张或原发性纤毛运动不良症患者，目前有一些证明疗效的早期证据，而高渗盐水吸入疗法用于COPD患者的痰诱导似乎安全，但尚未验证其疗效。
黏液溶解剂
最近的两项观察提示，除了降低黏液浓度具有疗效外，作用于异常的黏液网和凝胶特性可能也具有治疗效果。
结论黏液阻塞性疾病的特征是黏液超浓缩。在导致黏液超浓缩的上皮异常方面，四种黏液阻塞性疾病有所不同，但最终的途径是相同的，即黏液浓度依赖的黏液斑块和黏液栓形成。黏附黏液斑块可能刺激黏液炎症正反馈循环，使黏液斑块永久存在并对气道壁造成损伤。以再水合和恢复黏液黏性或弹性为目的的疗法是合理的。
目前的困难是如何将这些疗法传递至小气道，因为小气道可能发生黏液完全阻塞，而气溶胶沉积效率可能很差。然而，在对囊性纤维化患者进行的研究显示，增效剂逆转了大气道和小气道的黏液阻塞，因此我们认为这些疾病很可能是可以治疗的。
参考：Richard C. Boucher, Muco-Obstructive Lung Diseases.N Engl J Med 2019; 380:1941-1953.
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